TUMORE VESCICALE MUSCOLO-INVASIVO

EPIDEMIOLOGIA

Il carcinoma della vescica (BC) è la più frequente neoplasia maligna del tratto urinario, la settima più comune np maligna del sesso maschile e la 17ma nel sesso femminile. L’incidenza mondiale, standardizzata per età, è 9 su 100000 per gli uomini, 2 su 100000 per le donne (dati del 2008). Nell’Unione Europea tale incidenza è 27/100000 per gli uomini e 6/100000 per le donne.

L’incidenza del BC varia tra le diverse regioni e paesi; in Europa, il più alto tasso di incidenza standardizzato per età è stato segnalato in Spagna (41,5 negli uomini e 4,8 nelle donne) e il più basso in Finlandia (18.1 in uomini e 4,3 nelle donne). Le variazioni sono in parte causate dalla diversa metodologia e qualità della raccolta dei dati, quindi occorre prestare attenzione nell'interpretazione dei risultati.

Il tasso di mortalità mondiale standardizzato per età è di 3/100000 per gli uomini contro 1/100.000 per le donne. Nell'Unione europea il tasso di mortalità standardizzato per età è di 8 per gli uomini e 3/100.000 per le donne. Nel 2008, il BC era l'ottava causa più comune di mortalità  cancro-specifica in Europa.

L'incidenza del BC è diminuita in alcuni registri, forse riflettendo il ridotto impatto di agenti eziologici, come soprattutto il fumo e l'esposizione professionale. Anche la mortalità da BC è diminuita, forse riflettendo un aumento del livello degli standard terapeutici.

Circa il 75% dei pazienti con BC si presenta con una malattia confinata alla mucosa (stadio Ta, CIS) o alla sottomucosa (stadio T1). Queste categorie sono classificate come carcinomi della vescica non muscolo-invasivi (NMIBC). I NIMBC hanno un’alta prevalenza, data dal basso tasso di progressione e dalla sopravvivenza a lungo termine in molti casi; i pz con BC muscolo-invasivo (MIBC) sono quelli a più alto rischio di mortalità cancro-specifica.

FATTORI DI RISCHIO

Crescenti evidenze suggeriscono che la predisposizione genetica abbia un’influenza significativa nell’incidenza del BC, specialmente attraverso il suo impatto sulla suscettibilità agli altri fattori di rischio. Il fumo di tabacco è il più importante fattore di rischio per il BC, essendo correlato approssimativamente al 50% dei casi. Il fumo di tabacco contiene amine aromatiche e idrocarburi policiclici aromatici, che sono eliminati per via renale.

L'esposizione professionale a amine aromatiche, idrocarburi policiclici aromatici e idrocarburi clorurati è il secondo fattore di rischio più importante per il BC, riscontrandosi in circa il 10 % di tutti i casi. Questo tipo di esposizione professionale avviene principalmente in impianti industriali di trasformazione di vernici, coloranti, metalli e petrolio. In ambienti industriali all’avanguardia questi rischi sono stati ridotti dalle linee guida sulla sicurezza sul lavoro in modo che i lavoratori nel settore chimico non hanno più una incidenza maggiore di BC rispetto alla generale.

Sebbene il significato della quantità di liquidi assunti sia incerta, la clorurazione dell’acqua potabile e i susseguenti livelli di trialometani sono potenzialmente cancerogeni, mentre l'esposizione ad arsenico nell’acqua potabile aumenta il rischio. L' associazione tra uso di tinture per capelli e il rischio di BC resta incerta; un aumento del rischio è stato suggerito in chi utilizza tinture per capelli permanenti avendo un fenotipo di lenta acetilazione NAT2.

L'esposizione alle radiazioni ionizzanti è collegata ad un aumentato rischio.

Si suggerisce che ciclofosfamide e pioglitazone siano debolmente associata con il rischio di BC.

La schistosomiasi, una cistite cronica endemica determinata dalle ricorrenti infezioni da parte di un trematode, è una causa di BC.

CLASSIFICAZIONE

Definizione di cancro alla vescica non muscolo-invasivo (NMIBC)

Secondo il sistema TNM, un tumore papillare confinata alla mucosa è classificato come stadio Ta. Tumori che hanno invaso la lamina propria sono classificati come stadio T1.

I tumori Ta e T1 possono essere rimossi con la resezione transuretrale della vescica (TURB), e sono quindi raggruppati sotto la definizione di NMIBC per le finalità terapeutiche. Inoltre sono inclusi in questa definizione i tumori ad alto grado piatti confinati alla mucosa, e classificati come CIS (Tis). Tuttavia, le tecniche di biologia molecolare e l’esperienza clinica hanno dimostrato il potenziale altamente maligno delle lesioni CIS e T1.

I termini NMIBC e carcinoma vescicale superficiale sono quindi descrizioni non ottimali: l’aggettivo superficiale non dovrebbe più essere utilizzato e ogni volta che si utilizza NMIBC nei singoli casi, vanno ricordati lo stadio del tumore e il grado.

La classificazione TNM del 2002 approvata dalla Union International Contre le Cancer (UICC) è ampiamente accettata.

 

Classificazione istologica del carcinoma uroteliale della vescica non-muscolo-invasivo.

Nel 2004, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e la International Society of Urological Pathology (ISUP) hanno pubblicato una nuova classificazione dei tumori uroteliali non invasivi. Il principale contributo è una descrizione istologica dettagliata delle singole classi, che utilizza specifici criteri citologici e architetturali.

È stato sviluppato un sito web (www.pathology.jhu.edu/bladder) che illustra esempi dei vari gradi per migliorare ulteriormente la precisione nell'utilizzo del sistema.

 

Questa tabella fornisce i dettagli dei sistemi di classificazione dell'OMS del 1973 e del 2004. Le neoplasie papillari uroteliali a basso potenziale di malignità ( PUNLMPs ) sono definiti come lesioni che non hanno caratteristiche citologiche di malignità ma mostrano cellule uroteliali normali in una configurazione papillare, alcuni dei quali avrebbero potuto essere classificati come G1 nella classificazione OMS del 1973. Anche se hanno un rischio trascurabile per la progressione , non sono completamente benigna e hanno una tendenza a recidivare. La categoria di PUNLMP è riservata solo per i tumori Ta . Il grado intermedio ( grado 2 ) della classificazione WHO 1973 , che è stato oggetto di polemiche, è stato eliminato dalla classificazione del 2004. Gli studi di confronto pubblicati, tuttavia, non hanno chiaramente confermato che la classificazione del 2004 abbia una migliore riproducibilità di classificazione 1973.

È stato confermato il valore prognostico di entrambi i sistemi di classificazione (WHO 1973 e 2004). I tentativi di dimostrare il miglior valore prognostico di uno dei sistemi, tuttavia, hanno dato risultati controversi. La maggior parte degli studi clinici pubblicati fino ad oggi su BC Ta e T1 sono stati eseguiti utilizzando la classificazione OMS 1973 e le seguenti linee guida sono quindi basate su questa versione. Fino a quando il sistema WHO 2004 non sarà convalidato da più studi clinici prospettici e incorporato in modelli prognostici , entrambe le classificazioni possono essere utilizzate.

 

Variabilità inter- ed intra- osservatore in stadiazione e grading

Nonostante criteri ben definiti per la diagnosi di carcinoma uroteliale, vi è una significativa variabilità tra i patologi per la diagnosi di CIS , per il quale si ottiene un accordo solo nel 70-78 % dei casi. C'è variabilità inter-osservatori nella classificazione di tumori in stadio T1 vs Ta e nel grading del tumore per entrambe le classificazioni (1997 e 2004). La conformità generale per staging e grading è compresa tra il 50 % e il 60 %. In casi difficili, un'ulteriore revisione da parte di un patologo con esperienza specifica genitourinaria esperto è raccomandata.

Ulteriori parametri patologici promettenti

Alcuni nuovi parametri, basati sulle indagini patologica del tessuto asportato, sono stati valutati e considerati ai fini prognostici.

Nei pazienti con tumori T1, la profondità e l'estensione della invasione nella lamina propria (sottostadiazione T1) può essere valutata. Il valore prognostico di questa valutazione è stato dimostrato da alcuni studi retrospettivi di coorte; pur nonostante non è raccomandato nella classificazione WHO. La presenza di invasione linfovascolare è stata segnalata come un fattore prognostico sfavorevole nei tumori T1. Questo deve essere riportato nei referti anatomopatologici.

Il riscontro di diverse varianti di carcinoma uroteliale (come la variante micropapillare , la variante a nidi (“nested”), la plasmocitoide, sarcomatoide o le varianti squamose di carcinoma uroteliale ) rappresenta un fattore prognostico di scarso rilievo purchè la malattia non sia muscolo-invasiva al momento della diagnosi. In presenza di queste varianti, sono stati segnalate metastasi a distanza anche in tumori T1. Inoltre, il rischio di sottostadiazione in questi tumori è consistente.

Nuovi marcatori molecolari, in particolare lo stato di mutazione FGFR3 , sono promettenti ma necessitano di ulteriori valutazioni.

Specificità dei CIS e loro classificazione clinica

Il carcinoma in situ (CIS) è un carcinoma uroteliale piatto, ad alto grado, non invasivo. Macroscopicamente il CIS può essere misconosciuto alla cistoscopia o essere considerato come una lesione infiammatoria se non è eseguita una biopsia. È spesso multifocale e può trovarsi non solo nella vescica ma anche nel tratto urinario superiore, dotti prostatici  e  uretra prostatica.

Classificazione clinica del CIS:

• primario: CIS isolato senza tumori papillari precedenti o sincroni e nessun CIS precedente;

• secondario: CIS rilevato durante il follow- up dei pazienti con un tumore precedente che non era un CIS ;

• simultaneo: CIS in presenza di qualsiasi altro tumore uroteliale della vescica;

• Ricorrente: insorgenza recidiva di isolati CIS dopo la positiva risposta iniziale al trattamento intravesicale.

 

DIAGNOSIS

Anamnesi: l’anamnesi va raccolta includendo tutte le informazioni possibili correlate al BC, inclusi i fattori di rischio e la presenza di sintomi collegati.

Sintomi: l’ematuria è il sintomo di più comune riscontro nel NMIBC. I tumori Ta e T1 non causano dolore vescicale e raramente si presentano con LUTS. Il CIS può essere sospettato in pazienti che si lamentano di questi sintomi, in particolare in quelli con LUTS irritativi refrattari al trattamento sintomatico.

L'esame fisico: l'esame fisico non rivela la presenza di NMIBC.

IMAGING: Urografia endovenosa e tomografia computerizzata: l’urografia endovenosa (IVU) è utilizzata per rilevare difetti di riempimento nei calici, pelvi renale e ureteri, e l’idronefrosi, che può indicare la presenza di un tumore ureterale. Tumori esofitici di grandi dimensioni possono essere visibili come difetti di riempimento nella vescica. La necessità di eseguire di routine l’IVU una volta riscontrato il tumore della vescica è stata messa in discussione a causa della bassa incidenza di risultati significativi ottenuti con questa metodica. L'incidenza di tumori del tratto urinario superiore è bassa ( 1,8 % ), ma sale al 7,5 % per i tumori ubicati nel trigono. Il rischio di recidiva di tumore del tratto urinario superiore nel corso del follow -up cresce per i tumori multipli e ad alto rischio.

La tomografia computerizzata-urografia (uro-TC) è il metodo di imaging preferito del tratto urinario. L’ IVU può essere un’alternativa se non è disponibile la TC. Soprattutto nei tumori muscolo-invasivi della vescica e tumori del tratto urinario superiore, la TC-urografia dà più informazioni della IVU ( incluso lo stato dei linfonodi e degli organi vicini) . Tuttavia la TC- urografia ha lo svantaggio di una esposizione maggiore alle radiazioni rispetto alla IVU.

Ecografia (ETG): l’ecografia viene spesso utilizzata come strumento iniziale per valutare il tratto urinario. Questo non solo perché non richiede l' uso di mezzi di contrasto, ma anche perché trasduttori più sensibili hanno migliorato l'imaging del tratto urinario alto e della vescica .

L’ETG transaddominale permette la caratterizzazione delle masse renali, l'individuazione di idronefrosi e la visualizzazione di masse endoluminali nella vescica . Può essere accurata come l’IVU per la diagnosi di ostruzioni del tratto urinario alto. L'ecografia è quindi un utile strumento per la rilevazione di ostruzione in pazienti con ematuria. Tuttavia non  può escludere la presenza di tumori del tratto superiore.

La diagnosi di CIS non può essere effettuato con metodi di imaging (IVU , TC urografia o ETG ).

CITOLOGIA URINARIA: L'esame di campioni di urina o prelevati con l’irrigazione vescicale per la ricerca di cellule tumorali esfoliate ha alta sensibilità nei tumori ad alto grado, ma bassa sensibilità nei tumori a basso grado . Si ritiene utile per il rilevamento di CIS, per i quali la sua sensibilità è del 28-100 %. La citologia è utile, soprattutto in aggiunta alla cistoscopia, quando è presente un tumore maligno ad alto grado o un CIS. Tuttavia la citologia urinaria è spesso negativa in presenza di tumori di basso grado.

La positività della citologia urinaria può indicare un tumore uroteliale in qualsiasi parte del tratto urinario, dai calici agli ureteri, vescica e uretra prossimale. Tuttavia una citologia negativa non esclude la presenza di un tumore nel tratto urinario .

L’interpretazione della citologia è operatore-dipendente. La valutazione può essere ostacolata da una bassa resa cellulare, infezioni del tratto urinario , calcoli o instillazioni endovescicali, ma in mani esperte, la specificità supera il 90 %.

La citologia deve essere eseguita su urine a fresco con fissaggio adeguato . L’urina del mattino non è adatta a causa della frequente presenza di citolisi. Un vetrino del campione è solitamente sufficiente.

Nei pazienti con citologia sospetta è ragionevole ripetere l'indagine. Nei pazienti con citologia positiva, ma cistoscopia negativa, è necessario escludere un tumore nel tratto superiore (CT - urografia), CIS nella vescica (biopsie casuali o diagnosi fotodinamica (PDD) e biopsie mirate) e tumore nell’uretra ( biopsia dell’uretra prostatica).

Marcatori molecolari urinari: un buon marcatore del cancro della vescica dovrebbe avere i seguenti requisiti:

• Il test deve essere tecnicamente il più semplice possibile (preferibilmente con risultati prontamente disponibili, facile da eseguire, con una breve curva di apprendimento );

• Basso costo ;

• Buona affidabilità e riproducibilità ;

• il test dovrebbe avere alta specificità per le singole popolazioni di pazienti e situazioni cliniche per evitare ulteriori inutili indagini a causa di risultati falsi positivi e alta sensibilità per evitare il rischio di mancare una diagnosi di tumore;

• Per le impostazioni cliniche, è della massima importanza che individui il cancro uroteliale ad alto rischio prima che sfugga trattamento curativo.

Spinte dalla bassa sensibilità della citologia urinaria, approfondite ricerche di laboratorio hanno portato allo sviluppo di numerosi test urinari per il rilevamento del BC. Considerando il frequente ricorso alla cistoscopia per il follow -up, i marcatori di recidive del carcinoma uroteliale sarebbero particolarmente utili.

Numerosi studi sui marcatori urinari sono apparsi negli ultimi anni. Nessuno di questi marcatori è stati accettati come diagnostica standard o procedure di follow -up in urologia di routine o nelle linee guida. Alcuni test urinari che sono stati valutati in diversi laboratori / centri e negli studi con sufficiente numero di pazienti sono elencati nella Tabella 5 . La sensibilità e la specificità dovrebbero essere i parametri utilizzati per confrontare gli studi sui test urinari perché rimangono costanti, mentre i valori predittivi positivi e negativi variano tra le popolazioni con diverso numero di eventi positivi e negativi.

Le seguenti conclusioni possono essere tratte circa i test esistenti. La sensibilità è solitamente più elevato ma a costo di una specificità inferiore rispetto alla citologia urinaria. Patologie benigne e BCG influenzano molti marcatori urinari. La sensibilità e la specificità di un marcatore urinario dipende dal contesto clinico del paziente ( di screening, rilevazione primaria, follow-up (per patologia ad alto rischio ) e follow-up (basso/intermedio rischio) ). Ad esempio la sensibilità di un dato marcatore urinario è maggiore per rilevamento di una lesione primaria che per una lesione ricorrente. La selezione dei pazienti spiega l'ampia gamma di risultati dei marcatori elencati nella Tabella 5.

A differenza di altri test, alcuni risultati falsi positivi di UroVysion e analisi dei microsatelliti possono essere attribuito alla malattia occulta e quindi identificare i pazienti che potrebbero avere successivamente una recidiva. Questo potrebbe anche essere utile nel predire la risposta alla terapia intravescicale. L’analisi dei microsatelliti è il più promettente dei metodi elencati nella Tabella 5. Applicazione pratica della citologia urinaria e dei marker.

I seguenti obiettivi della citologia urinaria e dei test molecolari vanno presi in considerazione.

1. Screening della popolazione a rischio di BC: è riportata l'applicazione di haematuria dipstick, NMP22 o UroVysion nello screening del BC in popolazioni ad alto rischio. La bassa incidenza di BC nella popolazione generale e il breve tempo di sopravvivenza post diagnosi (lead time) ne inficiano la fattibilità e il rapporto costo-beneficio. Non è consigliata l'applicazione di routine dello screening.
2. Valutazione dei pazienti dopo ematuria o altri sintomi indicativi di BC (diagnosi primaria): è generalmente accettato che nessuno dei test può sostituire la cistoscopia . Tuttavia citologia urinaria o marcatori possono essere utilizzati in aggiunta alla cistoscopia per rilevare i tumori invisibili, in particolare i CIS. A questo scopo, la sensibilità per i tumori di alto grado e la specificità sono particolarmente importanti. La citologia urinaria è altamente specifica, mentre i marcatori urinari mancano di questa alta specificità e non sono raccomandati per il rilevamento primario. Gli studi futuri dovrebbero esplorare la possibilità che i marcatori urinari precedano/ sostituiscano la cistoscopia in pazienti con microematuria.
3. Sorveglianza di NMIBC: ricerche sono state effettuate sulla utilità della citologia urinaria contro marcatori nel follow - up del NMIBC:

1. Follow- up di NMIBC ad alto rischio: i tumori ad alto rischio dovrebbero essere rilevati precocemente nel follow - up, e la percentuale di tumori mancati dovrebbe essere la più bassa possibile. Pertanto la migliore strategia di sorveglianza per questi pazienti continuerà ad includere frequenti cistoscopie e citologie. La specificità è più elevata della sensibilità in questo sottogruppo di pazienti perché i marcatori urinari sono utilizzati in aggiunta alla cistoscopia. Un marcatore urinario diverso dalla citologia non è consigliato per la sorveglianza NMIBC ad alto rischio .
2. Follow- up di NMIBC a basso/intermedio rischio: per ridurre il numero di cistoscopie, i marcatori urinari dovrebbero essere in grado di rilevare recidive prima che i tumori diventino  grandi e numerosi. La limitazione della citologia urinaria è la sua bassa sensibilità per recidive a basso grado. Diversi marcatori urinari sono validi, ma non rilevano ancora la metà dei tumori a basso grado rilevati dalla cistoscopia.

Secondo le attuali conoscenze, nessun marcatore urinario può sostituire la cistoscopia durante il follow -up o aiutare ad abbassare la frequenza di cistoscopie di routine. Uno studio prospettico randomizzato ha confermato che la presenza di risultati positivi dei test (analisi dei microsatelliti) può migliorare la qualità della cistoscopia nel follow-up. Esso sostiene il ruolo aggiuntivo di un test urinario non invasivo eseguita prima del follow-up con cistoscopia.

CISTOSCOPIA: La diagnosi di papillare BC dipende in ultima analisi dall'esame cistoscopico della vescica e dalla valutazione istologica del tessuto resecato. Il CIS è diagnosticata con una combinazione di cistoscopia, citologia urinaria e valutazione istologica delle biopsie multiple della vescica.

La cistoscopia viene inizialmente eseguita in ambulatorio. Uno strumento flessibile con instillazione di un lubrificante anestetico topico intrauretrale determina una maggiore compliance, soprattutto negli uomini. Dovrebbe essere eseguito un attento esame della superficie uroteliale della vescica per evitare di mancare un tumore.

Se è stato visualizzato un tumore della vescica in studi di imaging precedenti, la cistoscopia diagnostico può essere omessa perché il paziente sarà sottoposto a TURB.

Una descrizione accurata dei risultati è necessario. Essa dovrebbe includere il sito, dimensione , numero e aspetto (papillare o solido) dei tumori, nonché una descrizione delle alterazioni della mucosa. Si raccomanda l’uso di uno schema della vescica come in figura

RESEZIONE TRANSURETRALE DI TUMORI VESCICALI Ta E T1 (TURB): la conoscenza del risultato della citologia al momento della TURB può essere utile per la gestione del paziente. L'obiettivo della TURB nei BC Ta e T1 è quello di giungere alla diagnosi definitiva e di rimuovere tutte le lesioni visibili. Si tratta di una procedura cruciale nella diagnosi e trattamento del BC .

La TURB deve essere eseguita sistematicamente come segue :

• La procedura è iniziata con un'attenta palpazione bimanuale in anestesia generale o spinale;

• inserimento del resettoscopio, negli uomini sotto guida visiva, con l'ispezione dell'intera uretra;

• Controllo di tutto il rivestimento uroteliale della vescica ;

• Biopsia da uretra prostatica (se indicato, vedi sotto);

• Biopsie a freddo della vescica (se indicata , vedi sotto);

• Resezione del tumore.

Resezione di tumore: La strategia di resezione dipende dalle dimensioni della lesione:

• i piccoli tumori (<1 cm) possono essere asportati in blocco, includendo l'intero tumore e parte della parete vescicale sottostante;

• tumori più grandi dovrebbero essere resecati in frazioni, includendo la parte esofitica del tumore, la parete della vescica sottostante con il muscolo detrusore e i margini della zona di resezione. Questo approccio fornisce buone informazioni sulla estensione verticale ed orizzontale del tumore e aiuta a migliorare la radicalità della resezione;

• la resezione profonda non è necessario in lesioni piccole, apparentemente a basso grado (G1) con una storia di precedente tumore Ta di basso grado (G1);

• Nei pazienti con lesioni palpabili prima della TURB, la palpazione bimanuale deve essere ripetuta dopo la resezione;

• Viene redatto il verbale, che deve descrivere tutte le fasi precedenti del procedimento, nonché l'

ampiezza e la completezza della resezione;

• Viene redatto un modulo di richiesta per la valutazione patologica;

• I campioni provenienti da diverse biopsie e frazioni di resezione devono essere inviati al patologo in contenitori separati ed etichettati separatamente, per consentirgli di fare una diagnosi corretta ;

• la cauterizzazione dovrebbe essere evitata il più possibile durante la TURB per prevenire la distruzione dei tessuti.

Una completa e corretta TURB è essenziale per ottenere una buona prognosi. È stato confermato che l'assenza di muscolo detrusore nel campione è associato ad un rischio significativamente più elevato di residuo di malattia e recidiva precoce. L’insegnamento dei metodi di TURB dovrebbe essere inclusa nei programmi di didattica. È stato dimostrato che l'esperienza chirurgica può migliorare i risultati TURB.

Folgorazione ambulatoriale: in pazienti con una storia di piccoli tumori Ta G1 la folgorazione di piccole recidive papillari in ambulatorio può ridurre il carico terapeutico e può essere una opzione di trattamento.

Biopsie vescicali e dell’uretra prostatica: il carcinoma in situ può presentarsi come una zona vellutata rossastra indistinguibile da una infiammazione. Tuttavia il CIS potrebbe essere del tutto non visibile.

Quando si visualizzano aree anomale dell'urotelio, si consiglia di prelevare delle biopsie a freddo o biopsie con ansa di resezione. Biopsie di mucosa dall'aspetto normale, le cosiddette biopsie random(mapping), devono essere eseguite in pazienti con citologia urinaria positiva e assenza di tumore della vescica visibile, in aggiunta alle indagini diagnostiche del tratto superiore. Si raccomanda di prelevare biopsie dalla cupola, dal trigono vescicale e dalle pareti destra, sinistra, anteriore e posteriore della vescica. Se è disponibile la strumentazione, la diagnosi fotodinamica (PDD) è uno strumento utile per indirizzare la biopsia in questi pazienti.

Nei pazienti con tumori Ta e T1, la mappatura con biopsie casuali non è raccomandata di routine. La probabilità di rilevazione di CIS, specialmente nei tumori a basso rischio, è estremamente bassa ( < 2 %). Il materiale ottenuto da biopsie random o dirette deve essere inviato per la valutazione patologica in contenitori separati, come specificato in precedenza.

È stato segnalato il coinvolgimento dell'uretra prostatica e dei dotti prostatici negli uomini con NMIBC . Palou e al. hanno dimostrato che in 128 uomini con BC T1G3, l'incidenza di CIS in uretra prostatica è stata del 11,7%. Il rischio di coinvolgimento dell'uretra o dotti prostatici sembra essere più alto se il tumore si trova nel trigono o sul collo vescicale, in presenza di CIS vescicale e tumori multipli. Quando si sospetta un CIS, o la citologia è positiva senza evidenza di tumore della vescica o anomalie visibili dell’uretra prostatica, sono raccomandate biopsie dell’uretra prostatica. La biopsia viene acquisita da zone anomale e dall’area precollicolare (tra le posizioni 5 e 7 dell'orologio) utilizzando un’ansa di resezione. In un NMIBC primario, quando non si sospetta un’invasione dello stroma, può essere eseguita una biopsia a freddo con una pinza.

NUOVE TECNICHE DI TURB:

Nuove tecniche di resezione: se comparata alla resezione monopolare, la elettrocauterizzazione con sistema bipolare può ridurre il rischio di complicanze (ad esempio la perforazione vescicale dovuta al riflesso otturatore). Questo vantaggio comunque deve essere ancora confermato da uno studio prospettico.

Nuove metodiche di visualizzazione del tumore: Come procedura standard, la cistoscopia e la TURB vengono eseguite utilizzando la luce bianca. Tuttavia l'uso della luce bianca può portare a mancare delle lesioni che sono presenti ma non visibili, ed è per questo che nuove tecnologie sono in fase di sviluppo.

1. Diagnosi fotodinamica (cistoscopia a fluorescenza): la diagnosi fotodinamica (PDD) viene eseguita utilizzando luce violetta dopo l'instillazione endovescicale di ac. 5- aminolevulinico (ALA) o acido esaminolevulinico (HAL). È stato confermato che la biopsia e resezione guidata dalla fluorescenza è più sensibile delle procedure convenzionali per il rilevamento di tumori maligni, in particolare per i CIS. In una revisione sistematica ed una metanalisi, la PDD aveva una sensibilità maggiore rispetto alla endoscopia a luce bianca nelle stime rilevate su  sia a livello di paziente (92 % contro 71 %) sia a livello di biopsia (93 % contro 65 %).

PDD aveva specificità inferiore dell’endoscopia a luce bianca (63 % contro 81 %). La falsa positività può essere indotta dall’infiammazione o da una recente TUR e durante i primi 3 mesi dopo BCG instillazione. Studi prospettici randomizzati che valutano l'impatto della TURB guidata dalla fluorescenza sul tasso di recidiva di malattia hanno dato risultati controversi.

Un grande studio multicentrico, prospettico e randomizzato che ha confrontato la TURB HAL-guidata con la TURB standard ha riportato una riduzione assoluta di ≤ 9% nel tasso di recidiva entro 9 mesi nel braccio HAL. Il tempo mediano alla recidiva è migliorato da 9,4 mesi nel braccio della luce bianca a 16,4 mesi nel braccio HAL dopo un follow-up medio di 53 e 55 mesi, rispettivamente.

Una metanalisi basata sui primi dati di trial controllati che hanno confrontato la TURB HAL-guidata con TURB standard ha registrato un incremento nella rilevazione di lesioni tumorali in tutti i gruppi di rischio, ma un’assoluta riduzione ≤ 10 % nei tassi di recidiva a 12 mesi nei bracci HAL. L' effetto benefico di HAL sul tasso di recidiva nei pazienti con TURB e precoce  instillazione intravescicale di chemioterapia non è stato confermato da uno studio prospettico randomizzato.

Il valore della cistoscopia a fluorescenza nel miglioramento dei risultati  relativi al tasso di progressione, sopravvivenza e gestione clinica resta da dimostrare.

La diagnosi fotodinamica è raccomandato nei pazienti in cui si sospetti la presenza di un tumore ad alto grado, per esempio per l'orientamento della  biopsia in pazienti con citologia positiva o con una storia di tumore ad alto grado. I costi aggiuntivi di attrezzature e instillazione di PDD dovrebbero essere prese in considerazione.

2. Narrow-band imaging (NBI): in questa tecnica il contrasto tra l'urotelio normale e il tessuto tumorale ipervascolarizzato è rafforzata filtrando la luce bianca in due lunghezze d’onda di 415 e 540 nm, che sono assorbite dalle emoglobina. Gli studi iniziali hanno dimostrato una migliore rilevazione del cancro da biopsie e resezioni NBI-guidate. Questi risultati devono essere confermati in ampi studi multicentrici.

SECONDA RESEZIONE:  è stato dimostrato il significativo rischio di tumore residuo dopo la prima TURB di lesioni Ta e T1. Una persistente malattia è stata osservata nel 33-53 % dei pazienti dopo la resezione di tumori T1, nel 41,4% dopo resezione di un tumore TaG3.

Inoltre, il tumore è spesso sottostadiato con la resezione iniziale. La probabilità che un tumore T1 sia stato sottostadiato e che venga rilevata una malattia muscolo-invasiva dalla seconda resezione è del 4-25 %. Questo rischio è aumentato fino al 50 % in alcune serie di cistectomia radicale, sebbene questi studi hanno arruolato solo pazienti selezionati. Il trattamento di un tumore ad alto grado Ta , T1 e  di un tumore T2 è completamente diverso, quindi la corretta stadiazione è importante .

È stato dimostrato che una seconda TURB può aumentare la sopravvivenza libera da recidiva.

Una seconda TURB è raccomandata nelle seguenti situazioni:

• dopo un’incompleta TURB iniziale;

• se non c'era tonaca muscolare nel campione dopo la resezione iniziale, ad eccezione dei tumori TaG1 e CIS primari;

• in tutti i tumori T1 ;

• in tutti i tumori G3, tranne nel CIS primario.

Non c'è consenso sulla strategia e la tempistica della seconda TURB. La maggior parte degli autori raccomanda la resezione 2-6 settimane dopo la TURB iniziale. La procedura dovrebbe includere la resezione del sito tumore primario.

Referto patologico: la valutazione patologica del campione ottenuto tramite la TURB e le biopsie è un passo essenziale per la diagnosi e il trattamento per il BC.

Una elevata qualità del tessuto asportato e inviato è essenziale per la valutazione patologica corretta. La presenza di muscolo sufficiente è necessaria per la corretta attribuzione della categoria T. Biopsie isolate e le diverse porzioni del tumore devono essere inviate in contenitori separati ed etichettati singolarmente. I patologi dovrebbero ricevere dagli urologi moduli di richiesta con informazioni cliniche sufficienti riguardanti ciascun campione, tra cui la posizione di ciascun campione.

Il referto patologico deve specificare:

• la posizione del campione valutato (informazioni ottenute dal modulo di rischiesta dell’urologo);

• grado di ciascuna lesione;

• profondità di invasione tumorale (stadio T) ;

• presenza di CIS ;

• presenza di muscolo detrusore nel campione ;

• la presenza di invasione linfovascolare ( LVI ) ;

• presenza di istologia insolita.

È raccomandata una stretta collaborazione tra urologi e patologi.

LINEE GUIDA PER LA VALUTAZIONE PRIMARIA DI UN NMIBC:

PREVISIONE DELLA RECIDIVA E PROGRESSIONE DI MALATTIA

TUMORI Ta e T1: Il modo classico per classificare i pazienti con tumori Ta e T1, con o senza CIS concomitante, è quello di dividerli in gruppi di rischio sulla base di fattori prognostici derivati ​​da un’analisi multivariata. Utilizzando tale tecnica è stato proposto di dividere i pazienti in gruppi a basso, intermedio e alto rischio. Quando si utilizzano questi gruppi di rischio, però, nessuna distinzione è di solito fatta tra il rischio di recidiva e il rischio di progressione della malattia. A volte anche se i fattori prognostici indicano un alto rischio di recidiva, il rischio di progressione potrebbe essere ancora basso, mentre altri tumori potrebbero avere un elevato rischio di sia recidiva che di progressione.

Al fine di prevedere separatamente i rischi a breve e lungo termine di ricorrenza e progressione della malattia nei singoli pazienti, il Genito-Urinary Cancer Group (GUCG) dell'Organizzazione Europea per la Ricerca e la Cura del Cancro (EORTC) ha sviluppato un sistema di punteggio e delle tabelle di rischio. La base di queste tabelle è il database dell’EORTC, che fornisce i dati individuali di 2596 pazienti con diagnosi di tumori Ta e T1 , che sono stati randomizzati in sette studi EORTC-GUCG. I pazienti con soli CIS non sono stati inclusi. Il 78% dei pazienti ha ricevuto il trattamento intravescicale, soprattutto la chemioterapia. Tuttavia, essi non hanno subito una seconda TUR o ricevuto un trattamento di mantenimento con BCG.

Il sistema di punteggio è basato sui sei più significativi fattori clinici e patologici :

• numero di tumori ;

• le dimensioni del tumore ;

• tasso di prima recidiva ;

• categoria T;

• presenza di CIS concorrenti ;

• grado del tumore.

La tabella 6 illustra i punteggi applicati ai vari fattori per calcolare i punteggi totali per recidiva e progressione. La tabella 7 mostra la stratificazione dei punteggi totali, come nell'articolo originale, in quattro categorie che riflettono le diverse probabilità di recidiva e di progressione a 1 e 5 anni.

 

NB: il calcolatore elettronico per le tabelle 6 e 7 per iPhone, iPad e telefoni e tablet Android è disponibile al link http://www.eortc.be/tools/bladdercalculator/.

Un modello di scoring per i pazienti trattati con BCG che predice i rischi a breve e lungo termine di recidiva e progressione è stato pubblicato dal Club Urológico Español de Tratamiento Oncologico (CUETO) (Spanish Urological Oncology Group). Si basa su un'analisi di 1.062 pazienti provenienti da quattro studi clinici CUETO che confrontavano diversi trattamenti endovescicale con BCG. I pazienti hanno ricevuto 12 instillazioni in 5-6 mesi. Non è stata eseguita un’immediata instillazione postoperatoria o una seconda TUR in questi pazienti. Il sistema di punteggio è basato sulla valutazione di sette fattori prognostici :

• sesso;

• età ;

• stato della precedente recidiva ;

• numero di tumori ;

• categoria T;

• CIS associati ;

• grado del tumore .

Utilizzando queste tabelle, il rischio calcolato di recidiva è inferiore a quella ottenuta dalle tabelle EORTC. Per la progressione, la probabilità è più bassa solo nei pazienti ad alto rischio. I rischi più bassi nelle tabelle Cueto possono essere dovuti all’uso di BCG, che è una terapia di instillazione più efficace. Il valore prognostico del sistema di punteggio EORTC è stato confermato dai dati dei pazienti CUETO trattati con BCG e del follow-up a lungo termine in una popolazione indipendente di pazienti. Il calcolatore di rischio CUETO è disponibile a : http://www.aeu.es/Cueto.html .

Altri fattori prognostici sono stati descritti in popolazioni selezionate di pazienti. Il sesso femminile e i CIS nell'uretra prostatica sono importanti fattori prognostici nei pazienti T1G3 trattati con un ciclo di induzione di BCG. La recidiva a 3 mesi è stato il più importante fattore predittivo di progressione in tumori T1G2 trattati con TURB. Il valore prognostico di fattori patologici , in particolare la sottostadiazione T1 e varianti istologiche inusuali, è stata discussa altrove (vedi capitolo relativo). Ulteriore lavoro è necessario per determinare il ruolo dei marcatori molecolari nel miglioramento della precisione predittiva delle tabelle di rischio attualmente esistenti.

Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con tumori T1G3 su (pseudo)diverticolo vescicale a causa dell’assenza dello tonaca muscolare della parete diverticolare.

Carcinoma in situ: in assenza di trattamento, circa il 54 % dei pazienti con CIS progredisce a malattia muscolo-invasiva. Purtroppo non ci sono fattori prognostici affidabili che possano essere usati per predire il corso della malattia e indicare i casi più pericolosi. Le pubblicazioni sono basate su analisi retrospettive di piccole serie di pazienti, e le conclusioni non sono omogenee. Alcuni studi hanno riportato una prognosi peggiore in CIS con tumori T1 concomitanti rispetto a CIS primitivi, in CIS estesi e in CIS in uretra prostatica.

Varie pubblicazioni hanno dimostrato che la risposta al trattamento endovescicale con BCG o chemioterapia è un importante fattore prognostico per la successiva progressione e morte causata dal BC. Circa il 10-20% di risposta completa alla fine progredisce verso una malattia muscolo-invasiva rispetto al 66 % dei non-responder.

Raccomandazioni per stratificare i pazienti in gruppi di rischio: sulla base di fattori prognostici disponibili e in particolare dei dati dalle tabelle di rischio EORTC, il pannello di linee guida raccomanda la stratificazione dei pazienti in tre gruppi di rischio che faciliteranno le raccomandazioni per il trattamento .

Tabella 8 fornisce una definizione di questi gruppi di rischio, che tiene conto delle probabilità delle tabelle di rischio EORTC di recidiva e soprattutto di progressione. La raccomandazione è simile ma non identico a quello fornito dal International Bladder Cancer Group.

Per la previsione individuale del rischio di recidiva del tumore e di progressione a diversi intervalli di tempo dopo la TURB, l'applicazione delle tabelle di rischio EORTC è fortemente raccomandata.

 

CONSIGLIARE DI SMETTERE DI FUMARE

È stato confermato che il fumo aumenta il rischio di recidiva e progressione tumorale. Inoltre, nei pazienti che in precedenza hanno fumato, migliori risultati sono stati segnalati dopo la cessazione del fumo. Tutti i fumatori con confermato NMIBC devono essere invitati a smettere di fumare.

TRATTAMENTO ADIUVANTE

CHEMIOTERAPIA ENDOVESCICALE:

Anche se allo stato attuale la TURB di per sé è in grado di eradicare un tumore Ta o T1 completamente, questi tumori comunemente possono recidivare e progredire fino al MIBC. L'elevata variabilità del tasso di recidiva a 3 mesi indica che la TURB è incompleta o provoca recidive in un'alta percentuale di pazienti. È quindi necessario considerare una terapia adiuvante in tutti i pazienti .

Unica instillazione endovescicale di chemioterapia nell’immediato postoperatorio: è stato dimostrato che una precoce singola instillazione agisce tramite la distruzione di cellule tumorali circolanti rimanenti dopo la TURB, e con un effetto ablativo (chemioresezione) sulle cellule tumorali residue sul sito di resezione e su piccoli tumori trascurati.

Tre grandi meta-analisi comprendenti da 1476 a 3103 pazienti hanno costantemente dimostrato che una instillazione immediata di chemioterapia dopo la TURB riduce significativamente il tasso di recidiva del 11,7-13,0 % rispetto alla TURB da sola. Sebbene nessuna delle tre meta-analisi abbia adeguatamente risposto alla domanda relativa a quali pazienti hanno beneficiato di più di un instillazione immediata, alcuni dati tratti da due analisi per sottogruppi suggeriscono che l'instillazione immediata è più efficace in tipi di tumore con bassa tendenza alla recidiva, cioè in tumori primitivi singoli o piccoli. Mitomicina C, epirubicina e doxorubicina hanno tutti dimostrato un effetto benefico; non è stato fatto alcun confronto di efficacia.

Da un sottogruppo e un’analisi combinata vi è evidenza che l’instillazione immediata potrebbe avere un impatto sulla recidiva, anche quando vengono somministrate ulteriori instillazioni adiuvanti. Di contro un numero sufficiente di instillazioni ritardate di chemioterapia può anche ridurre le recidive derivanti dall’impianto del tumore. Tuttavia è probabile che l'instillazione immediata sia più efficace nella prevenzione delle recidive rispetto a qualsiasi altra delle singole instillazioni che seguono. Chiaramente sono necessari ulteriori studi che confrontino regimi a partenza immediata e differita.

La prevenzione dell’impianto di cellule tumorali dovrebbe essere iniziata entro le prime ore dopo la disseminazione delle cellule. In poche ore, le cellule sono impiantate saldamente e coperte dalla matrice extracellulare. In tutti gli studi di singola instillazione questa è stata somministrata entro 24 ore. Per massimizzare l'efficacia dell’instillazione immediata, si dovrebbero escogitare pratiche flessibili che consentano di fare l’instillazione il più presto possibile, ad esempio già nel ricovero postoperatorio o anche in sala operatoria.

L’instillazione immediata della chemioterapia post-operatoria deve essere omessa in ogni caso di palese o sospetta perforazione intra o extra - peritoneale, che è più probabile si presenti in procedure ampie di TURB e in situazioni con sanguinamento che richiedono un’irrigazione vescicale. Chiare istruzioni devono essere consegnate al personale infermieristico per controllare il flusso libero del catetere vescicale al termine della instillazione. Gravi complicazioni sono state riportate in pazienti a causa dello stravaso dei farmaci.

Instillazioni endovescicali addizionali di chemioterapia adiuvante: la necessità di un’ulteriore terapia endovescicale adiuvante dipende dalla prognosi. Nei pazienti a basso rischio una singola instillazione immediata riduce il rischio di recidiva e viene considerato il trattamento standard. Nessun ulteriore trattamento deve essere somministrato in questi pazienti prima di una successiva recidiva. Per gli altri pazienti, tuttavia, una singola instillazione immediata rimane un trattamento incompleto a causa della notevole rischio di recidiva e/o progressione.

Una grande meta-analisi di 3703 pazienti da 11 studi clinici randomizzati ha mostrato una molto significativa riduzione del 44% delle probabilità di recidiva ad un anno in favore della chemioterapia rispetto alla sola TURB. Questo corrisponde a una differenza assoluta del 13-14 % nel numero di pazienti con recidiva. Due meta-analisi hanno dimostrato che, contrariamente alla chemioterapia, la terapia BCG può ridurre il rischio di progressione (vedi Sezione sul BCG). Inoltre la terapia di mantenimento con BCG sembra essere significativamente migliore nel prevenire le recidive rispetto a regimi con mitomicina C ( MMC) o epirubicina. Tuttavia il BCG provoca molti più effetti collaterali di quanto non faccia la chemioterapia.

La durata e la frequenza delle instillazioni chemioterapia è ancora controversa. Una revisione sistematica di trials clinici randomizzati, confrontando diverse schedule di instillazione di chemioterapia endovescicale, ha concluso che l'ideale durata e l'intensità del programma resta indefinita perché i dati sono contrastanti. Le prove disponibili non supportano alcun trattamento superiore a un anno.

Opzioni per migliorare l'efficacia della chemioterapia intravescicale: sono stati presentati alcuni dati promettenti su come migliorare l'efficacia di MMC utilizzando la microwave-induced hyperthermia (Synergo) o la electromotive drug administration ( EMDA ) in pazienti con tumori ad alto rischio. Le prove attuali, tuttavia , sono limitate. Il numero di pazienti nella serie prospettica che usa microwave-induced hyperthermia è piccolo, con  dati inconclusivi sulla progressione. In uno studio su 212 pazienti confrontando BCG con BCG sequenziale e MMC EMDA, un vantaggio significativo è stato trovato in favore del braccio EMDA, per quanto riguarda la recidiva e la progressione. Eppure entrambe le modalità di trattamento sono considerate sperimentali.

Un trial clinico randomizzato, utilizzando MMC, ha dimostrato che adattando il pH urinario, diminuendo l'escrezione urinaria e tamponando la soluzione endovescicale si è ridotto il tasso di recidiva. Un altro studio ha riportato che un’ instillazione di un’ora di MMC è più efficace di 30 minuti, ma non sono disponibili paragoni dell’efficacia di un’ora contro due ore.

Un altro studio randomizzato utilizzando epirubicina ha dimostrato che la concentrazione è più importante della durata del trattamento. Considerati tali dati, che meritano conferma, sembra consigliabile chiedere al paziente di non bere al mattino prima dell’instillazione, e diluire il farmaco in una soluzione tamponata a pH ottimale.

IMMUNOTERAPIA ENDOVESCICALE CON BACILLO DI CALMETTE-GUERIN (BCG)

EFFICACIA DEL BCG

Cinque meta-analisi hanno confermato che l’instillazione di BCG dopo TURB è superiore alla sola TURB o a TURB + chemioterapia nel prevenire recidive di tumori non muscolo-invasivi. Sono stati condotti tre recenti trials clinici randomizzati riguardanti tumori ad intermedio e alto rischio. Il BCG è stato confrontato con epirubicina + interferone, MMC, o epirubicina da sola. Tutti questi studi hanno confermato la superiorità del BCG nel prevenire le recidive del tumore. L' effetto è di lunga durata ed è stato anche osservato in un’analisi separata dei pazienti con tumori a rischio intermedio.

Una meta-analisi ha valutato i dati individuali di 2.820 pazienti arruolati in nove trial clinici randomizzati che hanno confrontato MMC e BCG. Negli studi che prevedecano una terapia di mantenimento con BCG c'è stata una riduzione del 32% nel rischio di recidiva per l’uso di BCG rispetto alla MMC ( p < 0,0001), confrontato ad un aumento del 28 % del rischio di recidiva ( p = 0.006 ) per gli studi con pazienti trattati con BCG ma senza terapia di mantenimento con BCG.

Due meta-analisi hanno dimostrato che la terapia con BCG previene, o almeno ritarda, il rischio di progressione tumorale. Una meta-analisi tratta da EORTC-GUCG ha valutato i dati di 4.863 pazienti (81.6 % con tumori papillari e 18,4 % con CIS primario o concomitante) arruolati in 24 trial clinici randomizzati. Sono stati utilizzati cinque diversi ceppi di BCG, e in 20 dei trial è stata utilizzata una  qualche forma di mantenimento con BCG. Sulla base di un follow-up mediano di 2,5 anni, si è avuta progressione del tumore in 260 di 2.658 pazienti (9,8 %) trattati con BCG rispetto a 304 su 2205 (13,8 %) nei gruppi di controllo (solo TURB, TURB + chemioterapia endovescicale, o TUR + altro immunoterapia). Questo mostra una riduzione del 27% della probabilità di progressione nel trattamento di mantenimento con BCG ( p = 0,0001 ). L' entità della riduzione era simile in pazienti con tumori papillari Ta, T1 e in quelli con CIS. Un recente studio randomizzato con osservazione a lungo termine ha dimostrato una significativa riduzione del numero di metastasi a distanza e una migliore sopravvivenza globale e malattia-specifica nei pazienti trattati con BCG rispetto ad epirubicina. Al contrario, una meta-analisi di dati individuali dei pazienti non è stata in grado di confermare alcuna differenza statisticamente significativa tra MMC e BCG per la progressione, la sopravvivenza e la causa di morte.

I risultati contrastanti degli studi possono essere spiegati con le diverse caratteristiche dei pazienti, la durata del follow-up, la metodologia e la potenza statistica. Tuttavia la maggior parte degli studi mostra una riduzione del rischio di progressione in tumori ad alto e medio rischio se viene somministrato BCG, includendo un programma di mantenimento.

Due altre meta-analisi hanno suggerito un possibile bias a favore del BCG derivante dall'inserimento di pazienti precedentemente trattati con chemioterapia endovescicale. Nella più recente meta-analisi, tuttavia, il mantenimento con BCG è risultato più efficace della MMC in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia.

SCHEDULA OTTIMALE DI BCG: Le instillazioni di induzione con BCG sono classicamente somministrate in base alla programmazione empirica esasettimanale introdotta da Morales nel 1976. Per un’efficacia ottimale, il BCG deve essere somministrato in un programma di mantenimento. Nella meta-analisi EORTC-GUCG, solo i pazienti che hanno ricevuto il mantenimento con BCG hanno ottenuto vantaggi.

Molte diverse schedule di mantenimento sono state utilizzate, andando da un totale di 10 instillazioni in 18 settimane a 27 in 3 anni. La meta-analisi non è stata in grado di determinare quale di mantenimento con BCG fosse la più efficace. Nella loro meta-analisi, Böhle et al. hanno concluso che è necessario almeno un anno di mantenimento con BCG per ottenere la superiorità del BCG su MMC nella prevenzione delle recidive o della progressione.

Il numero ottimale di instillationi di induzione e la frequenza e la durata ottimale del mantenimento instillazioni restano sconosciuti. Tuttavia, in un trial clinico randomizzato con 1355 pazienti, l' EORTC ha dimostrato che quando BCG viene somministrato alla dose piena, una terapia di mantenimento di 3 anni riduce il tasso di recidiva rispetto a un anno nei pazienti ad alto grado  ma non nei pazienti a rischio intermedio. Non ci sono state differenze nella progressione o nella overall survival. Il vantaggio dei due anni supplementari di mantenimento nei pazienti ad alto rischio deve essere valutato considerando i suoi costi aggiuntivi e gli effetti collaterali.

TOSSICITA’  DEL  BCG: Il trattamento endovescicale con BCG è associato a maggiori effetti collaterali rispetto alla chemioterapia intravescicale. Tuttavia, gravi effetti indesiderati si verificano in < 5 % dei pazienti e possono essere trattati efficacemente in quasi tutti i casi. È stato dimostrato che le schedule di mantenimento non sono associate ad un aumento del rischio di effetti collaterali rispetto ad un ciclo di induzione. Gli effetti collaterali che richiedono una sospensione sono stati visti più spesso nel primo anno di terapia.

Complicanze maggiori possono comparire in seguito all'assorbimento sistemico del farmaco. Perciò le controindicazioni all’instillazione endovescicale di BCG dovrebbero essere rispettate. BCG non deve essere somministrato (controindicazioni assolute):

• durante le prime 2 settimane dopo TURB ;

• in pazienti con ematuria macroscopica ;

• dopo cateterizzazione traumatica ;

• nei pazienti con infezioni sintomatiche delle vie urinarie.

La presenza di leucocituria , ematuria microscopica o batteriuria asintomatica non è un

controindicazione per la somministrazione di BCG, e la profilassi antibiotica non è necessaria in questi casi.

BCG deve essere usato con cautela (controindicazione relativa) nei pazienti immunocompromessi (immunosoppressione, virus dell'immunodeficienza umana ( HIV) ), anche se alcuni piccoli studi hanno mostrato efficacia simile e nessun aumento delle complicanze rispetto ai pazienti non immunocompromessi.

La gestione degli effetti collaterali del BCG dovrebbe riflettere il loro tipo e grado. Sono state fornite raccomandazioni per le situazioni individuali da parte del International Bladder Cancer Group ( IBCG ) e da un gruppo spagnolo (tabella 9).

DOSE OTTIMALE DI BCG: Per ridurre la tossicità BCG è stata proposta l'instillazione di una dose ridotta. Quando uno studio CUETO ha confrontato una dose di 1/3 con la dose piena di BCG in 500 pazienti, non c'è stata sostanziale differenza di efficacia. Tuttavia è stato suggerito che una dose completa di BCG è più efficace nei tumori multifocali. Sebbene meno pazienti abbiano riportato una tossicità con la dose ridotta, l'incidenza di grave tossicità sistemica è stata simile nei gruppi con dose standard o ridotta. Lo stesso gruppo spagnolo ha dimostrato in un trial clinico randomizzato prospettico che un terzo della dose standard di BCG potrebbe essere il minimo dosaggio efficace per i tumori a rischio intermedio. Un'ulteriore riduzione a un sesto della dose ha comportato una riduzione dell'efficacia nella prevenzione delle recidive, senza diminuzione della tossicità.

Tuttavia l' EORTC non ha riscontrato alcuna differenza nella tossicità tra un terzo e dose piena di BCG, mentre un terzo di dose di BCG è stata associata a un tasso di recidiva superiore, soprattutto quando è stato somministrato solo per un anno.

CEPPO DI BCG: Non vi è alcuna prova conclusiva che ci possa essere una differenza di efficacia clinica tra i vari ceppi di BCG.

INDICAZIONE DEL BCG: Sebbene il BCG sia un trattamento molto efficace, vi è un generale consenso sul fatto che non tutti i pazienti con NMIBC dovrebbero essere trattati con BCG a causa del rischio di tossicità. In definitiva, la scelta del trattamento dipende rischio del paziente (vedi Tabella 8):

• BCG non modifica la storia naturale dei tumori a basso rischio, e potrebbe essere considerata un overtreatment per questa categoria di pazienti.

• Nei pazienti con tumori ad alto rischio, per i quali non viene effettuata la cistectomia radicale, è indicato il mantenimento da 1 a 3 anni con dose piena di BCG. L' effetto benefico addizionale del secondo e terzo anno di mantenimento sulla recidiva nei pazienti ad alto rischio dovrebbe essere soppesato contro i suoi costi aggiuntivi e i maggiori effetti indesiderati.

• Nei pazienti a rischio intermedio, BCG a dose piena con mantenimento di 1 anno è più efficace della chemioterapia per la prevenzione delle recidive; tuttavia, ha più effetti collaterali rispetto alla chemioterapia. Per questo motivo, sia BCG con mantenimento che la chemioterapia endovescicale rimangono delle opzioni. La scelta finale dovrebbe basarsi sul rischio del singolo paziente di recidiva e progressione, così come sull'efficacia e sugli effetti collaterali di ogni modalità di trattamento.

ASPETTI SPECIFICI NEL TRATTAMENTO DEI CIS

STRATEGIA DI TRATTAMENTO: Se si riscontra un CIS concomitante in associazione con un MIBC, la terapia è scelta in base al tumore invasivo. Il rilevamento di CIS con tumori Ta o T1 aumenta il rischio di recidiva e la progressione di tali tumori e un trattamento ulteriore è obbligatorio. La strategia di trattamento è generalmente basata sui criteri riassunti nei capitoli su esposti, relativi a chemioterapia endovescicale e BCG, e nei prossimi, relativi al trattamento in caso di fallimento della terapia endovescicale e alla cistectomia radicale.

Il CIS non può essere trattato solo con una procedura endoscopica. La diagnosi istologica di CIS deve essere seguito da un ulteriore trattamento, rappresentato o dalle instillazioni endovescicale con BCG o dalla cistectomia radicale. Non c'è consenso sull'opportunità di effettuare un trattamento conservativo (instillazioni endovescicali di BCG) o aggressivo (cistectomia radicale). C'è carenza di studi randomizzati sulla terapia di instillazione e sulla precoce cistectomia radicale come trattamento primario immediato. I tassi di sopravvivenza tumore-specifica dopo la cistectomia radicale primitiva per i CIS sono eccellenti, ma ben il 40-50 % dei pazienti potrebbero essere over-trattati.

STUDI DI COORTE: Nelle valutazioni retrospettive di pazienti con CIS è stato raggiunto un tasso di risposta completa del 48 % con la chemioterapia endovescicale e del 72-93 % con BCG. Fino al 50% delle risposte complete potrebbe eventualmente mostrare una recidiva con un rischio di invasione e/o ripresa extravesicale di malattia.

TRIALS CLINICI RANDOMIZZATI PROSPETTICI: Purtroppo ci sono stati pochi studi clinici randomizzati in pazienti con solo CIS. Così, la capacità di rilevare differenze nei risultati dei trattamenti è stata bassa e l'affidabilità delle conclusioni è limitata.

Una meta-analisi di studi clinici che hanno confrontato BCG con la chemioterapia endovescicale (MMC, epirubicina o adriamicina) in pazienti con CIS ha mostrato un aumento significativo del tasso di risposta dopo BCG e una riduzione del 59% delle probabilità di fallimento del trattamento con BCG (OR = 0.41 , p = 0,0001). Negli studi che hanno comparato BCG alla MMC, il beneficio a lungo termine del BCG era più piccolo, ma il BCG era superiore alla MMC in studi che prevedevano un mantenimento con BCG (OR = 0.57 , p = 0.04).

In una meta-analisi EORTC - GUCG sulla progressione del tumore (un sottogruppo di 403 pazienti con CIS), il BCG ha ridotto il rischio di progressione del 35% rispetto alla chemioterapia endovescicale o a diversa immunoterapia (OR = 0.65,  95% CI = 0,36-1,16,  p = 0,10). Non c'è stato alcun singolo trial che abbia dimostrato una superiorità del trattamento combinato con BCG e MMC sul solo BCG.

In sintesi rispetto alla chemioterapia, il trattamento con BCG del CIS aumenta il tasso di risposta completa, la percentuale complessiva di pazienti che rimangono liberi da malattia e riduce il rischio di progressione del tumore.

TRATTAMENTO DEL CIS EXTRAVESCICALE: I pazienti con CIS sono ad alto rischio di coinvolgimento extravesicale, nel tratto urinario superiore e nell’uretra prostatica. Solsona et al. hanno riscontrato che 87 su 138 pazienti (63%) con CIS hanno sviluppato un coinvolgimento extravesicale, inizialmente o durante il follow- up. I pazienti con coinvolgimento extravesicale avevano una sopravvivenza peggiore rispetto a quelli con CIS esclusivamente vescicale.

Nella prostata il CIS potrebbe essere presente solo nel rivestimento epiteliale dell'uretra prostatica o nei dotti prostatici. Queste situazioni dovrebbero essere distinte dalla invasione tumorale nello stroma prostatico, che viene stadiata come T4a, e per la quale è obbligatoria la immediata cistoprostatectomia radicale.

I pazienti con CIS nel rivestimento epiteliale dell'uretra prostatica possono essere trattati con instillazione endovescicale di BCG. La TUR prostatica può migliorare il contatto del BCG con l'uretra prostatica.

Nei pazienti con coinvolgimento dei dotti prostatici ci sono risultati promettenti, ma solo da piccole serie, quindi i dati sono insufficienti per fornire chiare raccomandazioni di trattamento. Non sono stati ottenuti risultati conclusivi con la terapia conservativa e la chirurgia radicale dovrebbe essere considerata.

Il trattamento dei CIS che coinvolgono il tratto urinario superiore è discusso nelle linee guida sui carcinomi uroteliali del tratto urinario superiore.

TRATTAMENTO DEI FALLIMENTI DELLA TERAPIA ENDOVESCICALE

Fallimento della chemioterapia intravescicale: I pazienti con recidiva non muscolo-invasiva di BC, dopo un regime chemioterapico possono trarre benefico da instillazioni di BCG. La chemioterapia endovescicale primitiva non ha alcun impatto sull'effetto dell’instillazione di BCG.

Recidiva e fallimento dopo immunoterapia con BCG endovescicale:

Categorie di insuccesso terapeutico con BCG endovescicale

Fallimento del BCG:

1. Ogni volta che viene rilevato un tumore muscolo-invasivo durante il follow- up .
2. Tumore refrattari al BCG:
   1. 1 . Se si ripresenta entro 3 mesi un tumore papillare non muscolo-invasivo di alto grado. Proseguire ulteriormente il trattamento conservativo con BCG è associata ad aumentato rischio di progressione.
   2. 2 . Se un CIS (senza tumore papillare concomitante) è presente sia a 3 che a 6 mesi. In pazienti con CIS presente a 3 mesi, un ciclo aggiuntivo con BCG può consentire di raggiungere una risposta completa in > 50% dei casi.
   3. 3 . Se compare un tumore ad alto grado durante la terapia con BCG. (pazienti con recidiva a basso grado durante o in seguito al trattamento con BCG non sono considerati un fallimento del BCG)
3. Recidiva ad alto grado dopo il BCG. Recidiva di grado G3 del tumore dopo il completamento del mantenimento con BCG, nonostante una risposta iniziale. (pazienti con recidiva a basso grado durante o in seguito al trattamento con BCG non sono considerati un fallimento del BCG)

Intolleranza al BCG :

Gli effetti indesiderati gravi che impediscono ulteriori instillazioni di BCG prima di completare l’induzione.

TRATTAMENTO DEI FALLIMENTI DEL BCG E DELLA RECIDIVE DOPO BCG: la raccomandazioni per il trattamento sono riportati nella Tabella 11 . Si basano sulle categorie indicate nel precedente paragrafo e le caratteristiche del tumore al momento della recidiva.

Nei pazienti in cui si è avuto fallimento del BCG è improbabile ottenere una risposta ad una ulteriore terapia con BCG; la cistectomia radicale è pertanto l'opzione preferita. Diversi studi suggeriscono che ripetere la terapia con BCG è appropriato per tumori non ad alto grado e anche per alcune recidive ad alto grado. Inoltre, ora sono disponibili diverse strategie di conservazione della vescica che possono essere classificate come immunoterapia, chemioterapia, device-assisted therapy e le terapie combinate. Il passaggio da BCG a tali opzioni può produrre risposte in casi selezionati di fallimento del trattamento con BCG per NMIBC.

Ci sono prove limitate su quale opzione sia più vantaggiosa. Uno studio ha dimostrato che la gemcitabina è superiore alla MMC in pazienti con anamnesi di precedente immunoterapia con BCG. Tuttavia i trattamenti diversi dalla cistectomia radicale devono attualmente essere considerati oncologicamente inferiori nei pazienti con fallimento del BCG.

C'è scarsa conoscenza circa il trattamento ottimale nei pazienti con tumori ad alto rischio che non possono completare le instillazioni di BCG a causa di una intolleranza. Instillazioni di gemcitabina o MMC in combinazione con l’ipertermia sembrano essere buone opzioni in questi pazienti.

RACCOMANDAZIONI PER LE TERAPIE ADIUVANTI NEI TUMORI Ta E T1  E PER LA TERAPIA DEI CIS

 GR                 

I fumatori con conferma di NMIBC dovrebbero essere invitati a smettere di fumare	B
Il tipo di terapia endovescicale dovrebbe essere basato sui gruppi di rischio indicati nelle tabelle 8 e 11	A
Un’instillazione immediata di chemioterapia è raccomandata nei tumori che si presume essere a basso o intermedio rischio.	A
Nei pazienti con tumori a basso rischio, una instillazione immediata di chemioterapia è raccomandata come trattamento adiuvante completo	A
In pazienti con tumori Ta a rischio intermedio una instillazione immediata di chemioterapia dovrebbe essere seguito da 1 anno di trattamento con BCG a dose piena o da ulteriori instillazioni di chemioterapia per un massimo di 1 anno	A
Nei pazienti con tumori ad alto rischio, è indicato un trattamento a dose piena di BCG endovescicale per 1-3 anni	A
In pazienti con CIS nel rivestimento epiteliale dell'uretra prostatica, può essere proposta la  TUR della prostata seguita da instillazione endovescicale di BCG	C
Nei pazienti a più alto rischio di progressione del tumore (Tabella 11), dovrebbe essere considerata la cistectomia radicale immediata	C
Nei pazienti con fallimento del BCG è indicata la cistectomia radicale	B
In pazienti con fallimento del BCG, ineleggibili per la cistectomia radicale, gemcitabina o MMC in combinazione con ipertermia sono opzioni considerabili	C
Chemioterapia endovescicale
Un’instillazione immediata dovrebbe essere somministrata entro 24 ore dalla TURB	C
L’instillazione immediata di chemioterapia dovrebbe essere omessa in ogni caso di palese o sospetta perforazione intra- o extra-peritoneale (dopo ampia TURB, o sanguinamento che ha richiesto l'irrigazione della vescica)	C
La schedula e la durata ottimale delle instillazioni endovescicali successive di chemioterapia non è definita e non dovrebbe superare 1 anno	C
Se viene somministrata la chemioterapia endovescicale, si consiglia di utilizzare il farmaco al suo pH ottimale e di mantenere la concentrazione del farmaco durante l'instillazione riducendo l'assunzione di liquidi.	B
La durata di ciascuna instillazione dovrebbe essere 1 o 2 ore.	C
Immunoterapia endovescicale con BCG
Controindicazioni assolute alle instillazione endovescicali di BCG sono: • durante le prime 2 settimane dopo la TURB; • in pazienti con ematuria macroscopica; • dopo cateterizzazione traumatica; • in pazienti con infezione delle vie urinarie sintomatiche.	C
La gestione degli effetti collaterali dopo instillazione endovescicale di BCG dovrebbe riflettere il loro tipo e grado	C

.

CISTECTOMIA RADICALE PER CANCRO DELLA VESCICA NON  MUSCOLO-INVASIVO

Se la cistectomia è indicata prima che la progressione a tumore muscolo-invasivo sia stata istologicamente confermata, allora la scelta del timing di esecuzione della cistectomia radicale è tra immediatamente (subito dopo la diagnosi di NMIBC) e presto (dopo il fallimento del BCG).

Ci sono diverse ragioni per considerare la cistectomia radicale per pazienti selezionati con NMIBC:

• La precisione della stadiazione dalla TURB per i tumori T1 è bassa, con il 27-51 % dei pazienti che vengono ristadiati a tumore muscolo-invasivo dopo la cistectomia radicale.

• Alcuni pazienti con tumori non muscolo-invasivi vanno incontro a progressione a malattia muscolo-invasiva.

• è stato dimostrato retrospettivamente che i pazienti con NMIBC ad alto rischio che vengono sottoposti precocemente a una cistectomia radicale hanno un migliore tasso di sopravvivenza rispetto a quelli che vi vengono sottoposti in ritardo per via di una recidiva del tumore dopo il trattamento iniziale con TURB e BCG.

Il potenziale vantaggio della cistectomia radicale deve essere valutato rispetto al rischio, la morbilità e l’impatto sulla qualità di vita. È ragionevole proporre una cistectomia radicale immediata per quei pazienti con NMIBC se sono a più alto rischio di progressione, comprendendo:

• tumori multipli e/o di grandi dimensioni (> 3 cm) T1 , di alto grado ( G3);

• tumori T1 di alto grado ( G3 ) con CIS concorrenti;

• recidiva precoce di tumori T1 di alto grado ( G3 );

• T1G3 e CIS in uretra prostatica;

• presenza di istologia insolita di carcinoma uroteliale;

• invasione linfo-vascolare (LVI);

• vescica non funzionale.

I benefici e i rischi di una cistectomia immediata o ritardata dovrebbero essere discussi con i pazienti. I pazienti dovrebbero essere informati sui benefici e sui rischi di entrambi gli approcci. Fattori individuali come il sesso, l'età o la localizzazione del tumore in (pseudo-)diverticoli dovrebbe essere considerata per la prognosi peggiore nelle femmine, il permanente rischio di progressione nei tumori ad alto rischio dopo BCG e il potenziale rischio di tumori nel diverticolo.

La cistectomia radicale è fortemente raccomandata nei pazienti con tumori refrattari al BCG, come detto sopra. Un ritardo nella cistectomia radicale potrebbe portare a una diminuzione della sopravvivenza malattia-specifica. In pazienti in cui la cistectomia radicale viene eseguita quando la malattia è istologicamente non muscolo-invasiva, il tasso di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni supera l’80 %.

 

FOLLOW - UP DEI PAZIENTI CON NMIBC

Per via del rischio di recidiva e progressione, i pazienti con tumori Ta e T1 della vescica e con CIS devono seguire dei protocolli di follow up. Tuttavia la frequenza e la durata del follow up con cistoscopia e di imaging dovrebbero riflettere grado di rischio individuale del paziente. Usando delle tabelle di rischio (vedi tabelle 6 e 7)  siamo in grado di prevedere i rischi di recidiva e progressione a breve e lungo termine nei singoli pazienti, e adattare il programma di follow -up di conseguenza.

Quando si pianifica il programma e metodi di follow-up, devono essere considerati i seguenti aspetti:

• L'individuazione tempestiva di recidiva muscolo-invasive o non muscolo-invasive ad alto grado (G3) è fondamentale perché un ritardo nella diagnosi e terapia può essere pericolosa per la vita.

• la recidiva del tumore nel gruppo a basso rischio è quasi sempre di basso stadio e grado (G1). Una recidiva di tumore papillare piccola, non invasiva (Ta), di basso grado non presenta un pericolo immediato per il paziente e la diagnosi precoce non è essenziale per il successo della terapia. La folgorazione di piccole recidive papillari in regime ambulatoriale potrebbe essere una opzione sicura che riduce la l’impegno terapeutico per il paziente. Alcuni autori hanno anche difeso la sorveglianza temporanea in casi selezionati.

• La prima cistoscopia a 3 mesi dalla TURB è un indicatore prognostico molto importante per la recidiva e la progressione. La prima cistoscopia dovrebbe quindi essere sempre eseguita 3 mesi dopo la TURB in tutti i pazienti con tumori Ta e T1 e CIS.

• Nei tumori a basso rischio, il rischio di recidiva dopo una disease free survival di 5 anni è basso e può essere considerata una sospensione della cistoscopia o la sua sostituzione con metodi meno invasivi.

• Nei tumori originariamente a rischio intermedio o alto le recidive dopo 10 anni liberi da malattia non sono inusuali. Pertanto  il follow-up è raccomandato per tutta la vita.

• Il rischio di recidiva del tratto urinario superiore aumenta nei pazienti con tumori multipli e ad alto rischio.

• I risultati positivi nei test urinari hanno un impatto positivo sulla qualità del follow up eseguito mediante cistoscopia. Ciò sostiene il ruolo aggiuntivo dei test urinari nel follow  up.

Nessun dei metodi non invasivi che sono stati proposti può sostituire l'endoscopia e il follow up si basa quindi su cistoscopie regolari. C'è una mancanza di studi randomizzati che indaghino sulla possibilità di ridurre in modo sicuro la frequenza di cistoscopie di follow up. Le seguenti raccomandazioni sono quindi basate principalmente sull'esperienza retrospettiva.

Linee guida per il follow - up nei pazienti dopo TURB di NMIBC:

	GR
Il follow - up di tumori Ta, T1 e CIS si basa su regolari cistoscopie	A
I pazienti con tumori Ta a basso rischio dovrebbero essere sottoposti a cistoscopia a 3 mesi. In caso di negatività, la successiva cistoscopia è consigliata nove mesi più tardi e poi ogni anno per 5 anni	C
I pazienti con tumori ad alto rischio dovrebbero essere sottoposti a cistoscopia e citologia urinaria a 3 mesi. In caso di negatività, la cistoscopia e la citologia devono essere ripetute ogni 3 mesi per un periodo di 2 anni,  ogni 6 mesi fino a 5 anni e poi ogni anno.	C
I pazienti con tumori Ta a rischio intermedio dovrebbero avere uno schema di follow up con cistoscopia e citologia, adattato in base a fattori personali e soggettivi	C
È raccomandato un regolare (annuale) studio del tratto superiore mediante imaging (TC-IVU o IVU) per i tumori ad alto rischio	C
Dovrebbe essere eseguita un’endoscopia in anestesia e biopsie vescicali quando la cistoscopia ambulatoriale mostri reperti sospetti o se la citologia urinaria è positiva	B
Durante il follow up, nei pazienti con citologia positiva e nessun tumore visibile in vescica, è raccomandata l’esecuzione di biopsie random o biopsie con PDD (se è disponibile l'apparecchiatura) e la ricerca di localizzazioni extravescicale (TC urografia, biopsia dell’uretra prostatica)	B

TRADUZIONE DELLE LINEE GUIDA A CURA DEL DOTT. PAOLO MINAFRA E DOTT. IGINO INTERMITE