Tumore della prostata, storia naturale, diagnosi, prognosi e trattamento.

 

 

Il cancro della prostata (PCA ) è riconosciuto oggi, come uno dei più importanti problemi medici nell’uomo.In Europa , PCA è la neoplasia solida più comune, con un tasso di incidenza di 214 casi per 1000 uomini, superando in numero cancro del polmone e del colon-retto . Inoltre , PCA è attualmente la seconda causa di morte per cancro negli uomini più comune.  Dal 1985 vi è stato un leggero aumento nella maggior parte dei paesi per  numero di morti per tumore della prostata, anche in paesi o regioni in cui PCa non è comune.  Il cancro alla prostata colpisce gli uomini anziani più spesso giovani. Si tratta quindi di un problema di salute più grande nei paesi sviluppati con la loro maggiore percentuale di anziani.  Così, circa il 15 % dei tumori maschili sono PCa nei paesi sviluppati rispetto al 4 % dei tumori maschili nei paesi in via di sviluppo . Vale la pena ricordare che ci sono grandi differenze regionali nei tassi di incidenza dei PCA . Ad esempio, in Svezia, dove c'è una lunga aspettativa di vita e la mortalità per malattie legate al fumo è relativamente modesta, il PCA è il più comune tumore maligno nei maschi , che rappresentano il 37 % di tutti i nuovi casi di cancro nel 2004.

CLASSIFICAZIONE

La classificazione TNM del 2009 (Tumor Node Metastasi), per il tumore della prostata

 

Classi di rischio

 

Gleason score

Il  punteggio di ISUP 2005 Gleason,  è l'attuale standard per la classificazione adenocarcinoma della prostata su frustoli di  biopsie e pezzo operatorio. Il punteggio di Gleason è la somma dei due tipi cellulari più comuni (gradi 1-5) della crescita tumorale. Il punteggio Gleason è compreso tra 2 e 10, con 2 essendo la meno aggressiva  e 10 il più aggressivo. In biopsie, il peggior grado deve sempre essere incorporato nel Gleason, anche se comprendente <5% del cancro.

FATTORI DI RISCHIO

I fattori che determinano il rischio di sviluppare CaP non sono ben noti, anche se alcuni sono stati identificati. Ci sono tre fattori di rischio ben definiti per PCa:

• l'aumento dell'età

• origine etnica

• ereditarietà

Se un parente di primo grado ha PCa, il rischio è almeno raddoppiato. Se due o più parenti di primo grado sono interessati, il rischio aumenta di 5-11 volte. Una piccola sottopopolazione di pazienti con PCA ( circa il 9 % ) ha una vera e propria forma ereditaria.  Questo è definito come tre o più parenti colpiti, o almeno due parenti che hanno sviluppato precocemente la malattia, ossia prima dei 55 anni. I pazienti con tumore della prostata ereditario, di solito hanno un esordio 6-7 anni prima rispetto ai casi spontanei, ma non differiscono in altri modi da questi. La frequenza di tumori riscontrati all’autopsia,  è all'incirca la stessa in diverse parti del mondo;  questo risultato è in netto contrasto con l'incidenza di CaP clinica, che differisce notevolmente tra diverse aree geografiche,  essendo alto negli Stati Uniti e nel Nord Europa e basso nel Sud-Est asiatico. Tuttavia, se gli uomini giapponesi dovessero trasferirsi  dal Giappone alle Hawaii , il loro rischio di contrarre la malattia aumenta. Se si trasferiscono in California, il loro rischio aumenta ancora di più, si avvicina a quella degli uomini americani, queste valutazioni hanno un livello di evidenza alto( LE : 2). Questi risultati indicano che i fattori esogeni influenzano il rischio di progressione dalla cosiddetta malattia latente a malattia clinica. Fattori quali il consumo alimentare, modello di comportamento sessuale , consumo di alcol, l'esposizione a radiazione ultravioletta, infiammazione cronica ed esposizione occupazionale sono stati tutti esaminati come eziologicamente importanti.  Diversi studi hanno posto che la sindrome metabolica può essere coinvolta nella patogenesi e nella progressione di malattie della prostata come l'iperplasia prostatica benigna ( BPH). Ancora controversa è l’associazione tra un aumento della resistenza all'insulina ed iperinsulinemia,  responsabile ) produzione epatica di insulin-like growth factor 1 ( IGF - 1. Il IGF - 1 è un potente inibitore del fattore mitogenico e apoptosi che è stato collegato al rischio PCA. In sintesi, i fattori ereditari sono importanti nel determinare il rischio di sviluppare CaP clinica, mentre fattori esogeni possono avere un impatto importante su questo rischio. La questione chiave è se ci sia abbastanza evidenza per raccomandare cambiamenti nello stile di vita ( assunzione ridotto di grassi animali e una maggiore assunzione di frutta, cereali, e verdura) al fine di diminuire il rischio. Ci sono alcune evidenze a sostegno di tale raccomandazione e queste informazioni possono essere fornite ai parenti di sesso maschile di pazienti prostatici che domandano circa l' impatto della dieta ( LE : 2-3 .

Screening e diagnosi precoce

Screening di massa è definita come l'esame di uomini asintomatici ( a rischio .  L'endpoint primario di questo lavoro  ha due aspetti :

1 . Riduzione della mortalità per carcinoma prostatico.

2 . La qualità della vita è valutata sulla aspettativa della vita stessa ( Qualys ).

Diminuzione dei tassi di mortalità per  PCa si sono verificati negli Stati Uniti, Austria, Regno Unito e Francia, mentre in Svezia il tasso di sopravvivenza a 5 anni è aumentato, probabilmente a causa di una maggiore attività di diagnostica e una maggiore individuazione di tumori non letali . Tuttavia, questa tendenza non è stata confermata in uno studio simile nei Paesi Bassi. La riduzione della mortalità osservata di recente negli USA è spesso attribuita politica di screening aggressivo, ma non vi è ancora alcuna prova assoluta che lo screening  con l'antigene prostatico specifico ( PSA ) riduce la mortalità a causa di PCA ( LE : 2 ). Un progetto di screening non- randomizzato in Tirolo ( Austria ) può sostenere l'ipotesi che lo screening può essere efficace nel ridurre la mortalità da carcinoma prostatico. Un programma di diagnosi precoce e il trattamento gratuito sono stati utilizzati per spiegare la diminuzione del 33 % del tasso di mortalità PCa visto in Tirolo rispetto al resto d'Austria ( LE : 2b).  Nel 2009 sono stati pubblicati i risultati a lungo attesi di due studi clinici prospettici randomizzati. IL prostate, Lung, Colorectal, e Ovarian ( PLCO ) Cancer Screening Trial assegnato in modo casuale 76.693 uomini in 10 centri degli Stati Uniti sottoposti a screening annuale con PSA e DRE, o cure standard come controllo. Dopo 7 anni di follow - up, l'incidenza di CaP per 10.000 persone-anno era di 116 ( 2.820 tumori ) nel gruppo screening e 95 ( 2.322 tumori ) nel gruppo di controllo ( rate ratio , 1.22 ). L'incidenza di morte per 10.000 persone-anno era 2,0 (50 decessi) nel gruppo screening e 1,7 (44 decessi) nel gruppo di controllo ( rate ratio , 1.13. Il team del progetto PLCO ha concluso che la mortalità cancro specifica era molto bassa e non significativamente differente tra i due gruppi di studio (LE : 1b ). Lo studio europeo di screening per il cancro alla prostata ( ERSPC ) randomizzato comprendeva un totale di 162.243 uomini provenienti da sette paesi di età compresa tra 55 e 69 anni . Gli uomini sono stati assegnati in modo casuale ad un gruppo propone uno screening PSA ad una media di una volta ogni quattro anni o ad un gruppo di controllo non schermati . durante una follow - up di 9 anni, l'incidenza cumulativa di PCa era 8,2 % nel gruppo screening e del 4,8% nel gruppo di controllo . Il rate ratio per la morte da PCa era 0,80 nel gruppo sottoposto a screening rispetto al gruppo controllo . La differenza di rischio assoluto è stata di 0,71 morti ogni 1.000 uomini . Ciò significa che 1410 uomini dovrebbero essere sottoposti a screening e 48 ulteriori casi di carcinoma prostatico dovrebbero essere trattati per prevenire una morte da dell'APC. Lo studio ERSPC ha concluso che lo screening basato PSA ha ridotto il tasso di morte per PCa del 20 %, ma è stato associato con un elevato rischio di sovra - diagnosi ( LE : 1b ). Entrambi gli studi hanno ricevuto una notevole attenzione e critiche. Nello studio PLCO, il tasso di compliance rispetto al braccio di screening era 85 % per il test PSA e 86 % per DRE . In un aggiornamento della sezione di Göteborg del processo ERSPC , che comprende 20.000 uomini,  gli autori riportarono una riduzione della mortalità PCa del 50% dopo un follow- up di 14 anni . Tuttavia, questo risultato è stato accompagnata da un sostanziale rischio di sovra- diagnosi.

Sulla base dei risultati di questi due grandi studi randomizzati , la maggior parte se non tutti le principali società di urologia, concludono che attualmente lo screening di massa per PCa non è appropriato .

Due domande fondamentali restano aperte :

• A che età dovrebbe iniziare la diagnosi precoce ?

• Qual è l'intervallo di screening per il PSA e DRE ?

Una determinazione PSA basale all'età di 40 anni è stato suggerita , su cui confrontare le successive ( GR : B ) . Un intervallo di screening di 8 anni potrebbe essere sufficiente negli uomini con PSA iniziale livelli < 1 ng / ml. Inoltre, il test PSA negli uomini di età superiore ai 75 anni non è raccomandato perché la sua diagnosi precoce non avrebbe alcun impatto clinico.

DIAGNOSI

I principali strumenti diagnostici per fare diagnosi di CaP sono DRE, concentrazione sierica di PSA, e trans rettale ecografia ( TRUS ). La sua diagnosi definitiva dipende dalla diagnosi istopatologica di adenocarcinoma in biopsie della prostata o su campioni operatori .

L'esplorazione rettale ( DRE )

La maggior parte dei tumori della prostata sono situati nella zona periferica della prostata e possono essere determinati da DRE quando il volume è di circa 0,2 ml o superiore . In circa il 18 % di tutti i pazienti, PCA è rilevata da un DRE sospetto, indipendentemente dal livello di PSA ( LE : 2a ) . Un DRE sospetto in pazienti con un livello di PSA fino a 2 ng / mL ha un valore predittivo positivo del 5-30 % ( LE : 2a). Un DRE sospetto è una forte indicazione per la biopsia della prostata come è predittivo per il cancro ( punteggio di Gleason > 7) della prostata più aggressivo.

Antigene prostatico specifico ( PSA )

La misurazione del livello di PSA ha rivoluzionato la diagnosi di PCA . Il PSA è una serina callicreina -like

proteasi prodotta quasi esclusivamente dalle cellule epiteliali della prostata. Ai fini pratici, è organo specifica ma non cancro-specifica . Pertanto, i livelli sierici possono essere elevati in presenza di prostatica benigna ipertrofia ( BPH ), prostatite e le altre condizioni non maligne. Il livello di PSA come variabile indipendente è un migliore indicatore di cancro rispetto reperti sospetti su DRE o TRUS. Ci sono molti diversi kit per il test commerciali per la misurazione del PSA , ma non esiste uno standard internazionale. Il livello di PSA è un parametro continuo: più alto è il valore, più probabile è l'esistenza di PCa . La constatazione che molti uomini possono ospitare dell'APC, nonostante i bassi livelli di PSA sierico , è stato sottolineato da recenti risultati di uno studio di prevenzione degli Stati Uniti (LE : 2a). 

I risultati dimostrano chiaramente la presenza di PCa aggressivi anche a livelli molto bassi di PSA , precludendo un valore ottimale di soglia di PSA per la rilevazione non palpabile, ma comunque tumori clinicamente significativi ( LE : 3 ). L'uso di nomogrammi può aiutare a ridurre il numero di biopsie prostatiche non necessarie. Sono state descritte diverse modifiche nelle tecniche di dosaggio del PSA , che possono migliorare la specificità del PSA nella diagnosi precoce del CaP . Essi comprendono : Densità PSA, densità PSA della zona di transizione, età – specifica intervalli di riferimento, e le forme molecolari del PSA. Tuttavia, questi derivati ​​e isoforme del PSA ( CPSA [ complesso PSA ], proPSA [ isoforme precursori di PSA ] , BPSA [ PSA benigna ], ipsa [ PSA intatto ] ) hanno limitato l'utilità nella impostazione clinica di routine e non sono quindi stati considerati per l'inclusione in queste linee guida.

Rapporto PSA tot/ PSA libero ( f / t PSA )

Il rapporto libero / PSA totale ( f / t PSA) è il concetto più ampiamente studiato e più ampiamente usato in pratica clinica per discriminare BPH da dell'APC. Il rapporto viene utilizzato per stratificare il rischio di CaP per gli uomini che hanno livelli di di PSA tot tra 4 e 10 ng / mL e un DRE negativa. In uno studio prospettico multicentrico, PCA è stato trovato sul biopsia nel 56 % degli uomini con f / t PSA < 0.10, ma solo l'8% degli uomini con f / t PSA > 0,25 ( LE : 2a). Tuttavia, il concetto deve essere usato con cautela in quanto diversi fattori pre- analitici e clinici possono influenzare la f / t PSA, ad esempio instabilità del PSA libero, caratteristiche dosaggio variabile e molto grandi dimensioni della prostata . Per esempio , PSA libero è instabile sia a 4 ° C e a temperatura ambiente. Inoltre , le caratteristiche di dosaggio possono variare,  e BPH concomitante con  grandi prostate può provocare un effetto di diluizione. Inoltre, f / t PSA è di alcuna utilità clinica in totale i valori di PSA sierico > 10 ng / ml o durante il follow- up dei pazienti con nota PCa .

PSA velocity ( PSAV ) , PSA tempo di raddoppio ( PSADT )

Ci sono due metodi di misurazione del PSA nel tempo:

• PSAV , che è definita come un aumento annuo assoluto del PSA nel siero ( ng / mL / anno) ( LE : 1b )

• PSADT , che misura l'aumento esponenziale del PSA nel tempo, riflettendo una variazione relativa

Questi due concetti possono avere un ruolo prognostico nei pazienti trattati con PCA, ma hanno un limitato impiego nella diagnosi di CaP a causa del rumore di fondo ( volume totale della prostata , BPH , le variazioni di intervallo tra determinazioni di PSA , e l'accelerazione / decelerazione del PSAV e PSADT nel tempo . Recenti studi hanno dimostrato che queste misure non forniscono informazioni aggiuntive rispetto alla sola PSA .

Marcatore PCA3

Un nuovo biomarcatore sempre più studiato è PCA3, rilevabile nei sedimenti di urina ottenuti dopo massaggio prostatico durante l'esame rettale digitale. La ricerca del mRNA rapportato al  PSA mRNA ( sedimento urinario ) dà un punteggio PCA3 . Il punteggio PCA3 è superiore al PSA totale ed al PSA libero nella rilevazione dei PCA negli uomini con PSA elevato . Il punteggio PCA3 può essere utilizzato in combinazione con PSA e di altri fattori di rischio clinici in un nomogramma o altri strumenti di stratificazione del rischio di prendere una decisione per quanto riguarda la prima o la ripetizione biopsia .

Il punteggio PCA3 aumenta con il volume del cancro della prostata , ma non vi sono dati contrastanti sul fatto che il punteggio PCA3 predice in modo indipendente il punteggio di Gleason e il suo uso come strumento di monitoraggio in sorveglianza attiva non e 'stato confermati . La principale indicazione  del test urine PCA3 può essere quello di determinare se un uomo ha bisogno di ripetere la biopsia dopo un esito biopsia inizialmente negativo, ma il suo costo - efficacia resta da dimostrare.

Ecografia transrettale ( TRUS )

L'immagine classica di una zona ipoecogena nella zona periferica della prostata non è sempre visibile . La TRUS non rileva le aree di APC con un'adeguata affidabilità. Non è quindi utile per sostituire sistematico con le biopsie mirate di zone sospette . Tuttavia , biopsie supplementari di zone sospette possono essere utile .

Biopsia della prostata

La necessità di bioptizzare la prostata dovrebbe essere determinata sulla base del livello di PSA e / o un DRE sospetto . Età biologica del paziente , potenziali co-morbidità ( ASA Index e Charlson Comorbidity Index) , e le conseguenze terapeutiche dovrebbero essere considerate. La stratificazione del rischio sta diventando uno strumento importante per ridurre le biopsie prostatiche non necessarie . Il primo livello di PSA non dovrebbe richiedere una biopsia immediata. Il livello di PSA va verificato dopo poche settimane dallo stesso test in condizioni standard ( cioè senza eiaculazione e senza manipolazioni, come il cateterismo, cistoscopia o TUR , e senza infezioni del tratto urinario ) nello stesso laboratorio diagnostico , usando gli stessi metodi (LE : 2a ). Sebbene un approccio transrettale viene utilizzato per la maggior parte delle biopsie prostatiche , alcuni urologi preferiscono utilizzare un approccio perineale . I tassi di rilevamento del cancro di biopsie prostatiche perineali sono paragonabili a quelli ottenuti per biopsie trans rettali.  (LE : 1b )

L'approccio perineale eco guidato  è un'alternativa utile in situazioni particolari, ad esempio dopo amputazione rettale.

Quando ripetere la  biopsia

Le indicazioni per una ripetizione di biopsia sono :

• l'aumento e / o PSA persistentemente elevati

• DRE sospetta

• atipico piccolo proliferazione acinare ( ASAP)

• estese (siti biopsia multipli ) neoplasia prostatica intraepiteliale (PIN).

PIN di primo grado come una scoperta isolata non è più considerata un'indicazione per ripetere la biopsia ( LE : 2a). La ripetizione  di biopsia dovrebbe quindi essere richiesta da altre caratteristiche cliniche, quali risultati DRE e il livello di PSA. Se il PIN è alto(cioè in più siti biopsia ) , questo potrebbe essere un motivo per ripetere la biopsia, perché il rischio di positività alla successiva biopsia  è leggermente aumentato. Se il sospetto clinico per PCa persiste nonostante biopsie prostatiche negative , imaging a risonanza magnetica ( MRI) possono essere utilizzate.

Biopsia di saturazione

L'incidenza di CaP rilevato dalla ripetizione della biopsia di saturazione ( > 20 core) è compresa tra il 30 % e il 43 % e dipende dal numero di nuclei nel campione durante biopsie precedenti ( LE : 2a ). In situazioni particolari la biopsia può essere eseguita con la tecnica transperineale . Questo rileverà un ulteriore 38 % dei PCA . L'elevato tasso di ritenzione urinaria ( 10%) è uno svantaggio ( LE : 2b).

Siti di campionamento e il numero di frustoli

Su biopsie basali, i siti da campionare devono essere il più posteriore e laterale possibile ed in periferia alla

ghiandola. Prelievi supplementari devono essere ottenuti da zone sospette da DRE / TRUS . Questi dovrebbero essere scelti su una valutazione individuale . La biopsia Sestanti non è più considerata sufficiente.  A volume ghiandolare di 30-40 ml, almeno otto carote devono essere campionate. Viene raccomandato un numero di prelievi di almeno  10 ( LE : 2a ). Più di 12 frustoli non sono significativamente più significativi ( LE : 1a).

Resezione diagnostica transuretrale della prostata ( TURP )

L'uso della TURP diagnostica, invece di biopsie di ripetizione non è uno strumento, per il rilevamento del cancro,  accettato dalla maggior parte degli urologi ( LE : 2a ).

Biopsia delle vescicole seminali

Indicazioni per bioptizzare le vescicole seminali,  ad oggi,  sono mal definite.  A livelli di PSA > 15-20 ng / mL, le probabilità di coinvolgimento tumorale sono 20-25 % ( LE : 2a ), ma una biopsia è utile solo se il risultato avrà un decisivo impatto sul trattamento, cioè se il risultato della biopsia esclude la prostatectomia o la di radioterapia con l'intento di curare.

Biopsia della zona di transizione

Data la bassa probabilità di positività, delle biopsie nella zona di transizione, il suo uso dovrebbe limitato ( LE : 1b)

Gli antibiotici come profilassi alla biopsia

Antibiotici per via orale o endovenosa sono il trattamento profilattico di base. Dosaggio ottimale e la durata del trattamento varia. I chinoloni sono i farmaci di scelta, con ciprofloxacina superiore a ofloxacina ( LE : 1b), ma in questi ultimi anni è stata riportata una maggiore resistenza ai chinoloni,  associata ad un aumento delle gravi complicanze infettive dopo biopsia.

Anestesia locale prima della biopsia

Si fa sempre ( LE : 1b) . Non fa alcuna differenza se il deposito è apicale o basale. Instillazione intrarettale di un anestetico locale è chiaramente inferiore alla infiltrazione peri - prostatica ( LE : 1b ).

Biopsia con ago-aspirato

Non si esegue più.

Complicanze

Le complicanze includono macroematuria e ematospermia. Infezioni post - procedurali gravi inizialmente riportate in < 1 % dei casi , ma questa percentuale è aumentata negli ultimi anni come conseguenza  della resistenza agli antibiotici verso ceppi batterici, con aumento dei ricoveri  post- biopsia per le complicanze infettive, mentre il tasso di complicanze non infettive è rimasto stabile. Basse dosi di aspirina non è più una controindicazione assoluta ( LE : 1b) .

 

Quadri patologici riscontrabili alla biopsia

Esiste una correlazione significativa tra la lunghezza della tessuto prostatico bioptizzato posto sul vetrino istologico e il tasso di rilevamento del tumore prostatico.  La diagnosi di cancro alla prostata si basa sull'esame istologico. Tecniche di colorazione accessori ( ad esempio la colorazione basale della cellula ) e supplementari ) sezioni ( più profonde devono essere considerate se è identificato una lesione sospetta. Per ogni sito di biopsia, la percentuale di biopsie positive per il carcinoma e il ISUP 2005

Gleason score

devono essere segnalati. Uno studio recente ha dimostrato la migliore concordanza di modello e cambiamento dei gruppi prognostici per la classificazione Gleason modificato. Secondo l'attuale convenzione internazionale , il ( modificato) punteggio di Gleason di tumori individuati in corso di biopsia della prostata consiste in grado Gleason della componente dominante ( più ampia ) più il più alto grado , indipendentemente dalla sua estensione (senza regola del 5 % ). Quando si riscontra un carcinoma di grado  4/5, l'identificazione di una piccola porzione ( < 5 % del carcinoma ) di grado Gleason 2 o 3  dovrebbe essere ignorato. Una diagnosi di Gleason score 4, o inferiore, non dovrebbe essere segnalata in  biopsie della prostata. La presenza di carcinoma intraduttale ed estensione extraprostatica dovrebbe essere segnalato. La percentuale ( % ) o la lunghezza ( mm) di coinvolgimento tumorale per core bioptico, correla con il volume del tumore , estensione extraprostatica, e la prognosi dopo prostatectomia. Una misura > 5 mm o > 50 % di adenocarcinoma in un unico nucleo viene utilizzato come cut - off innescando trattamento immediato rispetto sorveglianza attiva in pazienti con carcinoma Gleason  6. Per questi motivi per ogni misura del grado di coinvolgimento del cancro occorre prevedere ( mm o % ) per ogni core. La lunghezza di carcinoma e la percentuale di coinvolgimento carcinoma di una biopsia hanno uguale impatto  prognostico. Il riscontro di un singolo, piccolo focolaio di adenocarcinoma, che si trova ad una sola delle biopsie , dovrebbe essere chiaramente indicato ( es. <1 mm o < 1 % ), in quanto questa potrebbe essere un'indicazione per ulteriori workup diagnostici.

Fisiopatologia del campionamentoin corso di prostatectomia radicale ( RP )

L'esame istopatologico del pezzo anatomico si propone di fornire informazioni sul reale, stadio, grado , patologico e lo stato del margine chirurgico del cancro alla prostata . Il peso e le dimensioni del campione sono registrati prima di incorporarlo per l'elaborazione istologica . L’analisi del pezzo anatomico può esse su tutte le sezioni o solo parziale, che comunque consente la rilevazione del 98 % dei tumori della prostata con punteggio di Gleason > 7 e stadiazione accurata nel 96 % dei casi.  L'intero pezzo anatomico è inchiostrato per apprezzare lo stato del margine chirurgico. Il campione viene fissato mediante immersione in formalina tamponata per alcuni giorni. La fissazione può essere migliorata iniettando formalina utilizzando siringhe 21 - gauge, che fornisce una fissazione più omogenea e sezionamento dopo 24 ore. Dopo la fissazione , l'apice viene rimosso e tagliato con ( para ) sezioni sagittali o radiali. La rimozione separata ed il sezionamento sagittale del collo vescicale è facoltativo. Il resto del campione  è generalmente tagliato in sezioni trasversali in strati di 3-4 mm, perpendicolarmente alla superficie posteriore.

 

Il punteggio di Gleason è il più forte fattore prognostico per il comportamento clinico e la risposta al trattamento .

Interpretazione del punteggio di Gleason

Il punteggio di Gleason è la somma dei due pattern istologici più dominanti ( in termini di volume). Se è presente un solo tipo istologico, il grado primario è raddoppiato . Se un grado è compreso in  < 5 % del volume del cancro, questa qualità non è incorporata nel punteggio Gleason ( regola del 5 % ). Sia il grado primario che il secondario sono riportati in aggiunta al punteggio Gleason ( es Gleason  7 [ 4 + 3 ] ). Un grado terziario Gleason 4 o 5 , in particolare se superiore al 5 % del volume del cancro della prostata, è un indicatore prognostico sfavorevole per recidiva biochimica.

Definizione di estensione extraprostatica

E’ consigliato il sistema di stadiazione TNM dell'Unione Internazionale Contro il Cancro ( UICC ) per la stadiazione patologica del carcinoma della prostata.  La sottostadiazione patologica di carcinoma della prostata pT2 è opzionale , poiché  manca di significato prognostico. Estensione extraprostatica è il termine raccomandato per la presenza di tumore che va oltre i confini della prostata . Estensione extraprostatica è definito come carcinoma misto a tessuto adiposo periprostatico, o che sporge oltre i contorni della prostata,  per esempio al fascio neurovascolare. L’invasione del collo vescicale è anche considerata un prolungamento extraprostatica . È utile riportare non solo la posizione, ma anche il grado di estensione extraprostatica perché l’estensione è legata al rischio di recidiva. Non vi sono definizioni consolidate e riconosciute a livello internazionale dei termini ' focale ' e ' non- focale ' o ' ampia estensione extraprostatica ' . Alcuni autori descrivono focale come « ​​un paio di ghiandole o estensione < 1 campo ad alta potenza, mentre altri misurano la profondità di misura in mm. Attualmente, si ritiene clinicamente utile per segnalare il grado di configurazione extraprostatica ( ad esempio, meno o più di 1 campo ad alta potenza oppure 1 mm). All’apice della prostata, tumore mescolato con muscolo scheletrico non costituisce un'estensione extraprostatica . Nel collo vescicale, l'invasione microscopica delle piccole fibre di muscolo liscio non è equiparato alla invasione della parete vescicale,  perché non porta un significato prognostico indipendente per la recidiva del PSA, e dovrebbe essere registrata come estensione extraprostatica ( pT3a ). Un margine positivo a livello del collo vescicale deve essere riportato come un prolungamento extraprostatica ( pT3a ), con margine positivo e non come malattia pT4 . Fase pT4 può essere assegnato solo quando il tumore invade la parete muscolare della vescica.
6.6.3 del volume del cancro alla prostata non è stato stabilito il valore prognostico indipendente del volume dei PCA negli esemplari RP ( 72,78 - 81 ) . Tuttavia , un volume CaP cut - off di 0,5 mL continua ad essere un parametro importante distinguere insignificante da cancro clinicamente rilevante ( 78 ) . Miglioramento continuato in radioimaging della prostata ha consentito una misurazione più accurata del volume del cancro prima dell'intervento chirurgico . Pertanto, può essere raccomandato per valutare la dimensione maggiore del nodulo tumorale dominante , se identificato , o per fornire una stima approssimativa della percentuale di tessuto del cancro della prostata .

Significato dei margini chirurgici

I margini chirurgici sono un fattore di rischio indipendente per recidiva biochimica . Il margine è positivo se le cellule tumorali sono in contatto con l'inchiostro sulla superficie del campione. Il margine è negativo se le cellule tumorali sono molto vicino alla superficie inchiostrata del margine o quando sono sulla superficie del tessuto privo di inchiostro. Se il tessuto presenta gravi artefatti da schiacciamento ( di solito all'apice ), potrebbe non essere possibile assegnare uno stato margine chirurgico.  Il margine chirurgico è indipendente dallo stadio patologico e un margine positivo non è evidenza di estensione extraprostatica. Ci sono prove sufficienti per dimostrare una relazione tra l'entità del margine positivo e il rischio di recidiva. Tuttavia , qualche indicazione deve essere data della multifocalità e alla estensione del margine positivo, quali la estensione lineare in millimetri, o il numero di blocchi con coinvolgimento margine positivo .
 

Altri fattori prognostici Secondo il College of American Pathologists

Ulteriori potenziali biomarcatori non sono stati sufficientemente studiati per dimostrare il loro valore prognostico aggiuntivo e la loro utilità clinica al di fuori del setting di cura del paziente, tra cui l'invasione perineurale, differenziazione neuroendocrina, densità dei microvasi, rotondità nucleare, impacchettamento della cromatina, altri fattori cariometrici , marcatori di proliferazione, antigene prostatico specifico, e di altri fattori (ad esempio oncogeni, geni oncosoppressori, geni di apoptosi).

 

Stadiazione clinica

La valutazione clinica principale del cancro della prostata (PCA) è di solito fatta dalla esplorazione digito rettale DRE, la misurazione del PSA, e la scintigrafia ossea, integrato con la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica e radiografia del torace in situazioni specifiche.

 

Stadiazione-T

 

Il primo livello è la valutazione della fase locale del tumore, dove la distinzione tra malattia intracapsulare ( T1 - T2) ed extraprostatica ( T3 - T4)  ha l'impatto più profondo sulle decisioni terapeutiche. Il DRE spesso sottostima l' estensione del tumore; una correlazione positiva tra DRE e stadio tumorale patologico è stato trovato in meno del 50 % dei casi. Tuttavia,  sono stati suggeriti ulteriori esami per un'adeguata stadiazione T, e sono consigliati solo in casi selezionati,  in cui la stadiazione più precisa influenza direttamente la decisione di trattamento; vale a dire quando il trattamento curativo è un'opzione. I livelli di PSA sierico aumentano con la fase di avanzamento. A causa della produzione di PSA da tessuto prostatico benigno e maligno, vi è una relazione diretta tra la concentrazione di PSA nel siero e lo stadio del tumore clinica e patologica. Una combinazione di livello di PSA sierico, Gleason score sulla biopsia prostatica e stadio T clinico ,  ha dimostrato di essere più utile nel predire lo stadio patologico finale rispetto ai singoli parametri singolarmente. La capacità delle forme molecolari del PSA nel predire lo stadio-T è controverso e la loro misurazione di routine non è indicata. Il metodo più comunemente utilizzato per la visualizzazione della prostata è la ecografia transrettale TRUS. Tuttavia, solo il 60 % dei tumori sono visibili con TRUS, e il resto non sono riconosciuti per la loro isoecogenicità . In un ampio studio multi-istituzionale, la  TRUS non era più accurato nel predire la malattia organo-confinato di quanto non lo fosse il DRE. Questi risultati sono stati sostenuti da un altro grande studio, che ha dimostrato che non vi era alcuna superiorità significativa della TRUS rispetto al  DRE. Una combinazione di DRE e TRUS può rilevare il T3a più accuratamente che preso singolarmente ( LE : 3 ). La TRUS tridimensionale  ( 3D - TRUS ) ha affermato di avere una migliore precisione rispetto alle tecniche di 2 - D. Diverse aggiunte a TRUS scala di grigi 3D sono stati indagati. Una maggiore sensibilità per il rilevamento del cancro è stato ottenuto con l'aggiunta di Color - Doppler  e mezzi di contrasto. Purtroppo, tutte le tecniche TRUS rimangono in gran parte operatore - dipendente e non sono in grado di distinguere tra tumori T2 e T3 con una precisione sufficiente per essere raccomandate per l'uso di routine nella stadiazione .
L’invasione delle vescicole Seminali  ha significato predittivo di recidiva locale. Biopsie delle vescicole seminali possono essere utilizzati per aumentare l'accuratezza della stadiazione pre-operatoria. Questo non è consigliato come esame di prima linea, ma deve essere riservata ai pazienti con un rischio sostanziale di invasione delle vescicole seminali nei quali un interessamento delle vescicole seminali potrebbe modificare le decisioni di trattamento. I pazienti con stadio clinico superiore T2a e un livello di PSA nel siero superiore a 10 ng / mL potrebbero essere candidati per biopsie vescicole seminali.  Dei parametri bioptici esaminati, la percentuale di tessuto con cancro era il fattore predittivo più forte rispetto ai margini chirurgici positivi, invasione delle vescicole seminali e malattia - non-organo confinato. Un aumento del numero di prelievi positivi predice in modo indipendente dalla estensione extraprostatica, il coinvolgimento dei margini e l'invasione dei linfonodi. In un'analisi multivariata, i migliori per prevedere il rischio di estensione extracapsulare da un lato erano la media complessiva di biopsie positive, essendo il 15 % o superiore, dall’altro,  la media di tre biopsie omolaterali interessanti il 15 % o più. Quando usato in combinazione, questi due fattori hanno prodotto un modello con un valore predittivo positivo del 37 % e un valore predittivo negativo del 95 %. L'elevato valore predittivo negativo del modello descritto identifica i pazienti che sono buoni candidati per la chirurgia nerve - sparing. Inoltre, può essere utile per correlare il punteggio Gleason bioptico con lo stadio patologico finale: circa il 70 % dei pazienti con malattia localizzata, ha un punteggio di Gleason è < 6. E 'stato dimostrato che la mappatura bioptica transperineale tridimensionale ( 3D - PMB ) fornisce una misura più accurata della portata e della posizione del tumore, rispetto alla biopsia ecoguidata a 10-12 prelievi, con un punteggio di Gleason di circa 27,2 % e up- staging in 45,6 % dei casi. La tecnica migliora la differenziazione tra tumori clinicamente significativi e malattia a basso rischio. A differenza della biopsia transrettale di saturazione, la 3D - PMB ha morbilità più accettabile.
Sia la TC e RM sono ormai di alto livello tecnico, ma nessuno dei due sistemi è sufficientemente affidabile,  per rendere il loro utilizzo obbligatorio nella valutazione di invasione locale del tumore. MRI con bobina  endorettale ( e- MRI), può consentire una più accurata stadiazione locale, integrando le variabili cliniche esistenti migliorandone la caratterizzazione spaziale dell'anatomia prostatica zonale e cambiamenti molecolari. La qualità delle immagini e la localizzazione migliora in modo significativo con l'e - RM rispetto alla risonanza magnetica con bobina esterna. Quando confrontato con DRE e TRUS, la biopsia della prostata, e- MRI contribuisce ad incrementale il valore predittivo del PCa nella stadiazione locale, in particolare l'identificazione pre -operatoria di estensione extraprostatica ( EPE ) ed invasione delle vescicole seminali ( SVI ), quando interpretato da radiologi dedicati all’apparato genito-urinario. MRI endorettale potrebbe avere un impatto sulla decisione di conservare o resecare il fascio neurovascolare ( NVB ) al momento della chirurgia radicale. Quando valutati per la capacità di prevedere il tumore della prostata organo-confinato, il contributo di e - MRI per nomogrammi, è stata significativa in tutte le categorie di rischio, ma il maggior beneficio è stato osservato nei gruppi a rischio intermedio e alto. La combinazione di risonanza magnetica e MR con contrasto migliora la valutazione di EPE ed i migliori risultati di pre-stadiazione rispetto alle tecniche singole ( LE : 3 ). RM spettroscopica  ( MRSI ) permette la valutazione del metabolismo tumorale, visualizzando le relative concentrazioni di citrato, colina, creatinina e poliammine. Le differenze nelle concentrazioni di questi metaboliti chimici tra tessuti normali e maligni della prostata consentono una migliore localizzazione del tumore nella zona periferica, aumentando la precisione di rilevamento EPE tra i lettori meno esperti. Inoltre, sono state dimostrate correlazioni tra il modello di segnale metabolico e un punteggio Gleason patologico, suggerendo la possibilità di una valutazione non invasiva della aggressivitò del tumore della prostata. Nonostante l'accuratezza  di e - RM e MRSI nella caratterizzazione PCa e la localizzazione proposta, e- MRI ha diverse limitazioni che ostacolano la sua applicazione diffusa in PCa messa in scena , ad esempio, difficoltà di interpretare i cambiamenti dei segnali relativi a emorragia post - biopsia e alterazioni infiammatorie della prostata, e non quantificabile ma significativa variabilità inter - e intra – osservatore, visto tra i due radiologi non- dedicati e dedicati che possono portare a sotto - o sovrastima della presenza del tumore e l' estensione locale della malattia ( LE : 3 ) . L'accuratezza globale della tomografia con 11C- colina ad emissione di positroni ( PET) nel definire lo stadio del tumore locale ( pT2 e pT3a -4 ), è stato riportato essere di circa il 70 % . PET tende a sottostadiare il APC, ed ha un valore limitato nel prendere decisioni di trattamento nei pazienti con carcinoma prostatico clinicamente localizzato, soprattutto se una procedura nerve-sparing viene presa in considerazione ( LE : 2b).
 

Stadiazione-N

 

N - staging deve essere eseguita solo quando i risultati influenzeranno direttamente una decisione di trattamento. Questo di solito è il caso di pazienti per i quali sono previsti trattamenti potenzialmente curativi. Valori elevati di PSA, stadi della malattia T2b - T3, scarsa differenziazione del tumore e invasione tumorale peri - neurale sono stati associati con un rischio più elevato della presenza di metastasi linfonodali. La misurazione del livello di PSA da solo è inutile nel predire la presenza di metastasi dei linfonodi per un singolo paziente. I nomogrammi potrebbero essere utilizzati per definire un gruppo di pazienti con un basso rischio di metastasi linfonodali, ossia <10 %. In tali casi, i pazienti con un livello sierico di PSA inferiore a 20 ng / mL, stadio T2a o meno, e un punteggio Gleason di 6 o meno possono essere risparmiati a procedure di N - staging prima del trattamento potenzialmente curativo. L'entità del gleason score ( 4 )   nelle biopsie a sestante è stato utilizzato anche per definire il rischio di malattia N1. Se in un frustolo presenta un pattern predominante di Gleason 4, o > per tre frustoli qualsiasi di pattern  4, il rischio di metastasi linfonodali è risultato quindi 20-45 %. Per i restanti pazienti, il rischio era 2,5 %, sostenendo l'idea che la stadiazione linfonodale è necessaria nei pazienti selezionati. Nella letteratura pubblicata recentemente, i risultati indicano che CT e MRI agiscono in maniera simile nella rilevazione di metastasi linfonodali pelviche, sebbene CT sembra essere leggermente superiore ( LE : 2a ). In entrambi i casi, la decisione sul presunto coinvolgimento linfonodale, si basa unicamente sulle dimensioni del linfonodo, ed in particolar modo se questo è di 1 cm a breve asse per i nodi ovali, e 0,8 cm per i nodi rotondi. Questi sono i criteri che comunemente vengono raccomandati per la diagnosi di metastasi linfonodali. Una biopsia con ago sottile ( FNAB ) potrebbe fornire una risposta decisiva in caso di risultati positivi di imaging. Tuttavia, il linfonodo può essere difficile da raggiungere a causa della posizione anatomica. Inoltre, FNAB non è una procedura di messa in scena molto sensibile, ed e 'stato segnalato, un tasso di falsi negativi del 40 %. Ad alta risoluzione MRI con linfogramma con ultra - piccole particelle di ossido di ferro super- paramagnetici ( USPIO ) sono state di recente suggerite per l'individuazione di piccole e altrimenti occulte metastasi linfonodali nei pazienti con PCA. In pazienti asintomatici con nuova diagnosi tumore prostatico e un livello di PSA sierico inferiore a 20 ng / mL, la probabilità di risultati positivi alla TC o RM è circa l'1 %. TC può quindi essere giustificata nei pazienti con un rischio molto elevato di ospitare metastasi linfonodali, come la specificità di una scansione positiva è elevata ( 93-96 % ). Radio - immunoscintigrafia e PET sono stati studiati per migliorare la diagnosi della malattia metastatica ai linfonodi. Entrambi i metodi sono ancora oggetto di indagine, ed una ulteriore valutazione è necessaria prima che possano essere raccomandati per l'uso di routine nella pratica clinica, soprattutto perché i risultati negativi devono essere interpretati con cautela. I risultati ottenuti con scansioni PET / CT con 18F- colina, per una N – staging, inizialmente erano scoraggianti, soprattutto in termini di incapacità di rilevare piccole metastasi / micrometastasi ( < 5 mm). Inoltre, PET 11C - colina / CT ha una sensibilità piuttosto bassa per il rilevamento di metastasi linfonodali, ma risultati migliore,  rispetto ai nomogrammi clinici, con pari sensibilità e specificità. Il gold standard per N - staging è linfoadenectomia operativa, sia con tecniche open che laparoscopiche. È importante sottolineare che i recenti studi con una linfoadenectomia  estesa, hanno dimostrato che la fossa otturatore non è sempre il sito primario per i le metastasi nei linfonodi, e linfoadenectomia pelvica che è limitato alla fossa otturatoria sarà quindi perdere circa il 50 % di metastasi linfonodali. Al momento di decidere se eseguire la dissezione linfonodale pelvica , la linfoadenectomia estesa dovrebbe essere presa in considerazione, nonostante i suoi svantaggi : si richiede esperienza chirurgica, e richiede molto tempo, e spesso porta a più complicazioni rispetto alle procedure limitate. Inoltre, potrebbe non riuscire ad identificare metastasi linfonodali, comunque presenti, anche al di fuori della regione di dissezione estesa. La rimozione primaria del cosiddetto linfonodo sentinella ( SLN ), definita come il primo linfonodo che riceve il drenaggio linfatico da CaP, ha lo scopo principale di ridurre l'eventuale morbilità associata una estesa linfadenectomia pelvica, pur mantenendo la massima sensibilità per diagnosi di malattia metastatica ( LE : 3 )

Stadiazione - M

 

Lo scheletro assiale è coinvolto nell’ 85% dei pazienti che muoiono dalla PCA. La presenza e l'estensione delle metastasi ossee riflettono con precisione la prognosi per un singolo paziente . Elevati livelli di fosfatasi alcalina scheletrici possono indicare la presenza di metastasi ossee nel 70 % dei pazienti affetti. Inoltre, la misurazione della fosfatasi alcalina scheletrica e PSA, allo stesso tempo aumenta l'efficacia clinica di circa il 98 % . In uno studio prospettico, l’analisi di regressione multipla ha mostrato che l'estensione della malattia ossea, sembra essere l' unica variabile che influenza i livelli sierici di fosfatasi alcalina scheletrica ed il PSA. Tuttavia, a differenza di PSA sierico, la fosfatasi alcalina scheletrica, ha dimostrato una correlazione statistica con l'estensione della malattia ossea. La diagnosi precoce delle metastasi ossee avviserà il medico per le possibili complicazioni inerenti la distruzione scheletrica. La scintigrafia ossea rimane il metodo più sensibile per valutare metastasi ossee, essendo superiore alla valutazione clinica, radiografie ossee, la misurazione della fosfatasi alcalina sierica ed alla determinazione della fosfatasi acida prostatica ( PAP ). I Bifosfonati con Tecnezio sono i radiofarmaci ottimali attualmente disponibili a causa del loro rapporto estremamente elevato osso-tessuti molli. Un maggiore assorbimento di 18F - fluoro nelle lesioni ossee maligne riflette l' aumento del flusso sanguigno regionale ed il turnover osseo che caratterizzano queste lesioni. Studi hanno dimostrato che la PET / CT con 18F – fluoro, è una modalità di imaging altamente sensibile e specifica per la diagnosi di metastasi ossee. Tuttavia, non sono stati ottenuti risultati definitivi, e quindi,  raccomandazioni finali conclusive non possono essere fatte. Oltre all’osso , PCA può metastatizzare a qualsiasi organo, ma più comunemente colpisce i linfonodi lontani, polmoni , fegato, cervello e la pelle . L'esame clinico, radiografia del torace, ecografia, TAC e risonanza magnetica sono metodi adeguati di indagine, ma solo se i sintomi suggeriscono la possibilità di metastasi ai tessuti molli. La necessità di marcatori sierici affidabili per migliorare la stadiazione pre- trattamento dei pazienti con CaP è da tempo riconosciuta. Attualmente, il PSA è il marcatore di scelta. Un dosaggio del PSA nel siero superiore a 100 ng / mL è stato trovato essere il singolo indicatore più importante della malattia metastatica, con un valore predittivo positivo del 100 %. Inoltre, ha contribuito a ridurre il numero di pazienti con nuova diagnosi di carcinoma prostatico che necessitano di una scintigrafia ossea. I pazienti con una concentrazione di PSA bassa, solo raramente mostrano metastasi scheletriche rilevabili. La correlazione tra PSA sierico e la scintigrafia ossea in pazienti con nuova diagnosi trattati PCa è stata ulteriormente valutata. I risultati suggeriscono che una scansione per staging ossea può essere superflua se la concentrazione sierica di PSA è inferiore a 20 ng / mL in pazienti asintomatici con gleason ben o moderatamente differenziato ( fino a 7 : 3 +4 ). Al contrario, nei pazienti con tumori scarsamente differenziati e malattia localmente avanzata, una scintigrafia ossea di staging deve essere ottenuta indipendentemente dal valore del PSA nel siero.

 

TRATTAMENTO: TRATTAMENTO DIFFERITO
(VIGILE ATTESA / monitoraggio attivo)

C'è una grande differenza tra l'incidenza di CaP ed i morti effettivi da PCa. Nel 2007, negli Stati Uniti, ci sono stati  240.890 nuovi casi con soli 33.720 decessi. Diversi studi autoptici di persone che muoiono per cause diverse hanno dimostrato che, mentre il 60-70% degli uomini anziani hanno istologico PCA, una gran parte di questi tumori non progrediranno mai. Il cancro alla prostata è diagnosticato solo nel 15-20% degli uomini durante la loro vita, con un rischio di vita 3% di morte.
L'incidenza di tumore della prostata, piccolo, localizzato, ben differenziato è in aumento, soprattutto a grazie allo screening con l’antigene prostatico specifico (PSA), ed i programmi "multicore" di biopsia prostatica. Questi dati suggeriscono che molti uomini con carcinoma prostatico localizzato, non sarebbero in realtà soggetti a beneficiare di un trattamento definitivo. Con l'obiettivo di ridurre il rischio di overtreatment in questo sottogruppo di pazienti, sono stati proposti due strategie di gestione conservativa ovvero la 'vigile attesa' e la 'sorveglianza attiva'.


Vigile attesa (WW)

La vigile attesa è anche conosciuta come 'trattamento differito' o 'trattamento sintomo-guida'. Questo termine è stato coniato in epoca pre-screening del PSA (prima del 1990), e mira alla gestione conservativa del PCa fino allo sviluppo di progressione locale o sistemica. A questo punto, il paziente sarebbe poi trattato con terapia palliativa come la resezione transuretrale della prostata (TURP) o altre modalità di ostruzione delle vie urinarie, e terapia ormonale o radioterapia per il trattamento di lesioni metastatiche a scopo palliativo.

La sorveglianza attiva (AS)

 

La sorveglianza attiva è anche conosciuta come 'monitoraggio attivo'. E 'il nuovo termine per la gestione conservativa del PCA. Introdotto negli ultimi dieci anni, include una decisione attiva di non trattare subito il paziente.  Invece, il paziente viene seguito sotto stretta sorveglianza e trattato con cadenza predefinita, con biopsie prostatiche con il fine di classificare la progressione (cioè tempo di raddoppiamento del PSA e  fattori istopatologici sulle  biopsie). Le opzioni di trattamento sono destinati ad essere curative.

Trattamento differito per il PCA localizzato (stadio T1-T2, Nx-N0, M0)

Vigile attesa

La logica alla base WW (vigile attesa) è l'osservazione che il PCa spesso progredisce lentamente, ed è diagnosticato in uomini più anziani, nei quali vi è un'alta incidenza di co-morbilità e di mortalità correlata competitiva. La vigile attesa può essere considerata come un'opzione per il trattamento di pazienti con carcinoma prostatico localizzato e una durata di vita limitata o per pazienti anziani con tumori meno aggressivi. Ci sono stati diversi tentativi per riassumere i criteri principali che si occupano del trattamento differito in pazienti con presunto carcinoma prostatico localizzato. Negli studi di outcome del WW solitamente sono inclusi i pazienti anche con rischio intermedio. Lo studio più recente è quello del Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) del database del National Cancer Institute nel USA. Questi studi hanno incluso pazienti con un follow-up fino a 25 anni, per i quali gli endpoint sono complessivamente: sopravvivenza (OS) e la sopravvivenza malattia-specifica (DSS). Diversi casi di WW mostrano un rapporto DSS molto consistente a 10 anni, che vanno 82-87% , e fino al 80-95% se T1-T2 Gleason <7. In tre studi con dati di oltre 15 anni, il DSS è stata dell'80%, 79% e 58%, rispettivamente. Due di loro hanno riportato un DSS 20 anni del 57% e 32%, rispettivamente. Chodak et al. hanno riportato un'analisi dei dati originali provenienti da 828 pazienti trattati in WW. Il documento era basato su pazienti provenienti da sei studi non randomizzati che riportavano la sopravvivenza cancro-specifica e la sopravvivenza libera da metastasi dopo 5 e 10 anni di follow-up (LE: 2b).  Il grado del tumorale è chiaramente significativo, con tassi di sopravvivenza molto bassi per i tumori di grado 3. Sebbene il tasso specifico di cancro a 10 anni è altrettanto buono (87%) per tumori con grado 1 e 2, questi ultimi hanno tasso di progressione sensibilmente più alto, con il 42% di questi pazienti che sviluppano metastasi.

 

Esito del trattamento differito del PCa localizzato in relazione al grado del tumore: percentuale di (95% intervallo di confidenza) sopravvivenza a 5 e 10 anni

 

L'importanza del grado del tumore sulla sopravvivenza dopo trattamento conservativo dei PCA è stata sottolineata anche in uno studio di registro di grandi dimensioni utilizzando il database SEER ( LE : 3 ). I pazienti con grado di tumore 1, 2 e 3 avevano 10 anni di follow up, ed avevano tassi di sopravvivenza cancro-specifica del 91 %, 90% e 74 %, rispettivamente. I dati pubblicati da Chodak et al. descrivono i risultati per i pazienti in stadio T1a, con 10 anni i tassi di sopravvivenza cancro-specifica di 96 % e 94 %, rispettivamente, per i tumori con grado 1 e 2. Il tasso di sopravvivenza libera da metastasi è stata del 92 % per i pazienti con tumori di grado 1, ma il 78 % per quelli con grado 2, che indicano un elevato rischio di progressione in individui con tumori moderatamente differenziati. L'impatto del grado sul rischio di progressione tumorale e infine la morte da CaP era descritto in un articolo di Albertsen et al. in epoca pre - PSA. Lo studio ha rivalutato tutti i campioni bioptici con il punteggio di Gleason alto, dimostrava che il rischio di morte CaP era molto alto in Gleason 7-10, e basso per quelli con grado intermedio Gleason 6, o  Gleason 2-5 ( LE : 3 ). Questo lavoro ha anche mostrato che tumori con Gleason 6-10 comportano un rischio sempre crescente di mortalità del paziente fino a 15 anni di follow -up dopo trattamento conservativo.

Il rischio di morire a 15 anni di PCa in relazione al punteggio di Gleason alla diagnosi in pazienti con
malattia localizzata di età compresa tra 55-74 anni

 

Tre studi clinici randomizzati hanno riportato un follow- up a lungo termine dei pazienti randomizzati a WW versus  prostatectomia radicale: il primo era in epoca pre-screening PSA, il secondo era all'inizio dello screening del PSA, e il terzo è stato un recente studio, i cui risultati sono stati pubblicati nel 2012. Tra il 1967 e il 1975, i Veterans Administration Cooperative Urological Research Group, ha  randomizzato 142 pazienti affetti da carcinoma prostatico localizzato clinico. Tra il 1989 e il 1999, la Scandinavian Prostate Cancer Study Group Number 4 ( SPCG - 4) ha randomizzarono 695 pazienti con stadio clinico T1 - T2 di WW ( n = 348 ) versus prostatectomia radicale ( n = 347 ). Questo studio è iniziato dopo lo screening con PSA ed è stato introdotto nella pratica clinica, ma solo il 5 % degli uomini erano diagnosticati dallo screening. Dopo un follow-up mediano di 12,8 anni, questo studio ha mostrato una diminuzione significativa della mortalità specifica per cancro, la mortalità in generale, la progressione metastatica del rischio e la progressione locale nei pazienti trattati con prostatectomia radicale rispetto a WW ( LE : 1b).

 

Esito della Scandinavian Prostate Cancer Study Group Number 4 (SPCG-4) a 15 anni di
follow-up (mediana di 12,8 anni)

 

 

L'analisi dei sottogruppi ha mostrato che la differenza complessiva non è stata modificata dal livello di PSA ( inferiore o superiore a 10 ng / mL ) o dal punteggio Gleason ( inferiore a 7 o superiore ) al momento della diagnosi . Tuttavia, l'età in quel lavoro, ha avuto un profondo impatto, il beneficio sulla sopravvivenza generale e la sopravvivenza libera da metastasi essendo solo
visto per quelli sotto i 65 anni di età. L' intervento Prostate Cancer Versus Observation Trial : VA / NCI / AHRQ Cooperative Studies Program # 407
( PIVOT ) ha reclutato 731 uomini con cancro alla prostata clinicamente organo confinato confrontato confrontava la prostatectomia radicale con il WW. I criteri di inclusione sono stati: tumori organo clinicamente confinati ( cT1 - 2cN0cM0 ) con un PSA < 50 ng / mL, età dei pazienti < 75 anni e una aspettativa di vita > 10 anni. Si deve considerare che il 50 % degli uomini aveva un APC non palpabile, che era solo il caso nel 12% dei pazienti nello studio SPCG. Sono stati valutati sia campioni istologici sia di prostatectomia radicale che di biopsia prostatica da un patologo di riferimento. Dopo un follow-up medio di 10 anni, non è stata trovata nessuna differenza per quanto riguarda la mortalità complessiva ( 47 % vs 49,9 % , p = 0,22 ) e la sopravvivenza PCA- specifici ( 5,8 % vs 8,4 % , p = 0,09). Sono state anche osservate differenze statisticamente significative relative alla  sopravvivenza generale tra i due gruppi di trattamento quando si considera l'età del paziente, Gleason Score, performance status,
e punteggio delle comorbilità di Charlson. Solo per i pazienti che presentano un PSA > 10 ng /ml si osserva un beneficio statisticamente significativo per quanto riguarda la sopravvivenza globale con una riduzione del rischio di mortalità del 33 % ( p = 0.02) e del 31 % ( p < 0.01 ), rispettivamente. La riduzione del rischio assoluto del 31% e 10,5 %, rispettivamente, è stato identificato per i pazienti con intermedio / alto PCa rischio ( p < 0.01) pazienti sottoposti a prostatectomia radicale anche sperimentato un riduzione statisticamente significativa per quanto riguarda lo sviluppo di metastasi ossee ( 4,7 % vs 10,6 %, p < 0.01 ). Non sono disponibili il confronto WW e radioterapia. Sono disponibili alcuni dati sul trattamento ormonale. Per i pazienti che scelgono il trattamento differito, sembra che vi sia un rischio modesto di progressione di malattia, anche se più brevi tempi di sopravvivenza cancro-specifica sono stati riportati dopo la terapia differita rispetto alla terapia ormonale immediata, in presunto CaP localizzato. In contrasto Lundgren et, la relazione del Casodex Early Prostate Cancer Programma Gruppo Trialists ' ha mostrato una maggiore mortalità in un gruppo di uomini con CaP localizzato trattati con bicalutamide 150 mg / die , rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo.

 

Sembra che molti piccoli tumori ben differenziati localizzati non progrediranno e la terapia radicale può portare a sostanziali overtreatment con conseguenti effetti sulla qualità della vita e dei costi di trattamento. Ciò è stato ulteriormente confermato da una recente analisi a 5 e 10 anni di 19.639 pazienti di età> 65 anni da il database SEER non dato trattamento curativo . Sulla base di comorbidità ( punteggio Charlson ) , la maggior parte degli uomini con un punteggio Charlson > 2 è morto per cause concomitanti a 10 anni, indipendentemente dalla loro età iniziale ( sopra o sotto di 65 anni ). Tuttavia,  gli uomini con nessuna o una sola comorbidità avevano un basso rischio di morte a 10 anni, soprattutto per malattie bene o moderatamente differenziati. Negli uomini con un punteggio Charlson > 2, l’aggressività del tumore aveva poco impatto sulla sopravvivenza globale, suggerendo che forse a questi pazienti avrebbero potuto risparmiare biopsie e diagnosi di cancro. Questo rafforza il ruolo importante di valutazione iniziale comorbilità, portando ad un individuo probabilità di sopravvivenza, prima di intraprendere in un individuo qualsiasi forma di intervento medico, come biopsie o trattamento.

La sorveglianza attiva

La sorveglianza attiva è stata concepita allo scopo di ridurre il rapporto di overtreatment in pazienti con PCa clinicamente confinato a rischio molto basso, senza rinunciare al trattamento radicale, come accade con WW. Attualmente, studi clinici randomizzati di sorveglianza attiva, hanno un follow- up inferiore a
10 anni. La sorveglianza attiva può quindi essere proposta solo per i pazienti a basso rischio altamente selezionati, in particolare come i dati indicano che c'è un rischio significativo di progressione del tumore dopo il trattamento conservativo per alcuni pazienti con PCa apparentemente localizzata . Questa conclusione è supportata anche da altri studi, che hanno dimostrato che i pazienti con una aspettativa di vita > 10 anni hanno un tasso di mortalità più elevato dal PCa in assenza di trattamento curativo ( LE : 3 ).  Uno studio clinico multicentrico di sorveglianza attiva contro il trattamento immediato è stato aperto negli Stati Uniti nel 2006. I suoi risultati sono attesi nel 2025 . Choo , Klotz e collaboratori sono stati i primi a riferire in modo prospettico
protocollo di sorveglianza attiva.  La coorte più avanzata fino ad oggi è stata segnalata l'anno scorso da Klotz. Un totale di 450 pazienti con stadio clinico T1c o T2a , PSA < 10 ng / mL sono stati iscritti con un Gleason globale
punteggio < 6 ( PSA < 15 ) , con i pazienti > 70 anni che hanno un punteggio di Gleason <7 ( 3 + 4 ). Inizialmente, sei biopsie sono state eseguite,  seguito dal solito protocollo di 12 core durante lo studio. Ad un follow-up mediano di 6,8 anni, la sopravvivenza globale a 10 anni era del 68%. A 10 anni, la sopravvivenza malattia-specifica è stata del 97,2 %, con il 62% di uomini ancora vivi sulla sorveglianza attiva. Successivamente, il 30 % dei pazienti sottoposti a trattamento radicale per i motivi seguenti: 48 % per un tempo PSA < 3 anni raddoppio, al 27% per la progressione punteggio di Gleason su ripetizione delle biopsie, e il 10 % a causa della preferenza del paziente.
Tutti hanno confermato che, in pazienti ben selezionati, con bassissimo rischio di malattia, c'è stato un tasso molto basso di progressione e morte cancro-specifica, con solo pochi pazienti ha richiesto ritardato intervento radicale. Tuttavia, un prolungato follow - up è necessario per ottenere risultati definitivi, così,  la sorveglianza attiva potrebbe significare nessun trattamento a tutti i pazienti di età superiore ai 70 anni, mentre nei pazienti più giovani, potrebbe significare un possibile trattamento ritardato per anni. Studi diversi hanno individuato diversi criteri di idoneità:

• Clinicamente confinato ( T1 - T2 )
• Gleason score <7 per la maggior parte degli studi
• PSA < 10-15 ng / mL

Volume del tumore limitato è definito da un basso numero di prelievi coinvolti. Il ruolo di altri strumenti come ad esempio MRI, per meglio definire le lesioni accettabili rimane controverso, salvo probabilmente per lesioni anteriori. Il livello PCA3 può diventare uno strumento pratico in futuro. La sorveglianza attiva si basa su ripetute DRE, PSA e biopsie ogni anno. I criteri per il trattamento attivo sono:
• tempo di raddoppio del PSA con un valore di cut- off compreso tra < 2 e < 4 anni. Questo criterio è sempre discutibile a causa di un debole nesso tra PSA raddoppio tempo e la progressione grado su ripetute biopsia.
• Gleason score con progressione a > 7 durante le biopsie sistematiche di follow - up, ad intervalli che vanno 1-4 anni .
• richiesta del paziente basata principalmente su ansia. Questo è un fattore significativo e potrebbe incidere fino al 10 % dei pazienti trattati. Non sono disponibili dati in materia di sorveglianza attiva . Tuttavia, i dati dello studio SPCG -4 ha suggerito che, sulla base di questionari auto -somministrati l’87 % dei pazienti inclusi, il gruppo di trattamento ha riferito sempre inferiore benessere, la depressione e lo stato psicologico, ma questa differenza non era mai significativa.

Trattamento differita per localmente avanzato PCA ( stadio T3 - T4 , Nx -N0 , M0 )

In non abbiamo molti dati sul trattamento differito del tumore prostatico localmente avanzato.  La maggior parte dei pazienti la cui malattia progredisce dopo il trattamento differito del PCa localmente avanzato, saranno
candidati per la terapia ormonale. Ci sono rapporti da studi non randomizzati che dimostrano che il trattamento ormonale, può tranquillamente essere ritardato fino a quando si verifica la progressione metastatica, come non è stato osservato alcun vantaggio di sopravvivenza tra i pazienti trattati con orchiectomia immediato rispetto al trattamento ritardato. In una fase clinico prospettico randomizzata III trial ( EORTC 30981 ), 985 pazienti con T0 -4 - 2 N0 M0, sono stati assegnati in modo casuale a terapia immediata di deprivazione androgenica ( ADT ) o ricevuta ADT solo su progressione della malattia sintomatica o insorgenza di gravi complicanze. Dopo un follow- up
di 7,8 anni, il rapporto globale di sopravvivenza è stato di 1,25 (95 % intervallo di confidenza [CI] : 1,05-1,48; non- inferiorità p > 0.1) , favorendo un trattamento immediato, apparentemente a causa di un minor numero di decessi per cause di cancro non- prostatico (p = 0,06). Il tempo dalla randomizzazione alla progressione della malattia ormone-refrattario non differiva significativamente sulla sopravvivenza cancro-specifica della prostata. Il tempo mediano per l'inizio del trattamento differito dopo l'entrata studio è stato sette anni. In questo gruppo, 126 pazienti ( 25,6 %) sono deceduti senza bisogno di trattamento ( 44 % dei decessi in questo braccio ). La conclusione di questo studio è che ADT immediata ha comportato un modesto ma statisticamente significativo aumento della sopravvivenza globale, ma nessuna differenza significativa nella mortalità per carcinoma prostatico o di sopravvivenza senza sintomi. Ciò solleva la questione della utilità di un piccolo beneficio solo di natura statistica. Inoltre, gli autori hanno identificato importanti fattori di rischio associati: in entrambi i bracci i pazienti con un PSA basale > 50 ng / mL, sono a rischio > 3,5 volte superiore di morire di
CaP rispetto ai pazienti con un PSA basale < a 8 ng / mL . Se il PSA basale era tra 8 ng / ml e 50 ng / mL , il rischio di morte CaP è stato di circa 7,5 volte superiore nei pazienti con un PSA raddoppiato nel tempo < 12 mesi rispetto
in pazienti con un PSA raddoppiato nel tempo > 12 mesi. Il tempo di progressione del PSA dopo una risposta immediata ADT correlata in modo significativo con PSA basale, suggerendo che PSA basale può anche riflettere aggressività della malattia. Tuttavia, in altri lavori come quello effettuato
dal Medical Research Council ( MRC ), un beneficio di sopravvivenza per la terapia ormonale immediata è stata dimostrata, comparabile con i risultati del Lundgren et al. ( LE : 1b ). Inoltre , un confronto di bicalutamide 150 mg / die , con placebo ha mostrato che la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) era meglio con il trattamento precoce in pazienti con NSCLC localmente avanzato PCA ( LE : 1b). Cinquanta pazienti asintomatici selezionati (età media 71 anni ) con Tumore della prostata T3 M0 altamente o moderatamente differenziato, sono stati seguiti per 169 mesi. In 5 - e 10 anni i tassi di sopravvivenza cancro-specifica sono stati il 90% e 74 % , rispettivamente, e la probabilità disopravvivenza senza trattamento a 5 e 10 anni era 40% e 30 %,
rispettivamente. Gli autori hanno concluso che WW potrebbe essere una opzione di trattamento per pazienti selezionati tumori T3 non scarsamente differenziati, ed una aspettativa di vita di meno di 10 anni ( LE : 3 ).

Trattamento differita per metastatico PCA ( fase M1 )

Ci sono solo dati molto confusi su questo argomento. Gli unici candidati per tale trattamento dovrebbero essere pazienti asintomatici con un forte desiderio di evitare effetti collaterali correlati al trattamento (LE : 4). Come per la media di sopravvivenza  il tempo è di circa due anni, il tempo senza alcun trattamento ( prima che si manifestino i sintomi ) è molto breve nella maggior parte dei casi. Il processo MRC ha evidenziato il rischio di sintomi in via di sviluppo (fratture patologiche , compressione del midollo spinale ), e persino la morte da CaP , senza ricevere l'eventuale beneficio dal trattamento ormonale ( 52,54 ) ( LE : 1b). Se una politica di trattamento differito viene scelta per un paziente con carcinoma prostatico avanzato, un attento follow -up deve essere possibile.

 

TRATTAMENTO : prostatectomia radicale

Introduzione

Il trattamento chirurgico del cancro della prostata (PCA ) è costituito dalla prostatectomia radicale ( RP ), che comporta la rimozione dell'intera ghiandola prostatica tra l'uretra e la vescica, e la resezione di entrambe le vescicole seminali , insieme al sufficiente tessuto circostante per ottenere un margine negativo. Spesso, questa procedura è accompagnata dalla dissezione bilaterale dei
linfonodi pelvici. Negli uomini con carcinoma prostatico localizzato e una speranza di vita > 10 anni, l'obiettivo di RP con qualsiasi  approccio essa venga eseguita, ha come obiettivo l’ eradicazione della malattia, pur preservando la continenza e  quando possibile la potenza sessuale. Non esiste una soglia di età per RP e ad un paziente non dovrebbe essere negata questa procedura per motivi di sola età. Un aumentando delle comorbilità,  aumenta notevolmente il rischio di morire per cause non - PCA- correlate. Un stima delle aspettative di vita è fondamentale in  un paziente da sottoporre alla chirurgia. Attualmente, RP è l'unico trattamento per il carcinoma prostatico localizzato a dimostrare un beneficio per la sopravvivenza operativa e cancro-specifica ( CSS ), rispetto al trattamento conservativo, come mostrato in uno studio prospettico randomizzato. Dopo un follow- up di 15 anni, il processo SPCG -4 ha mostrato che RP è stato associato con una riduzione di tutte le cause mortalità : RR = 0,75 ( 0,61-0,92 ). Secondo un'analisi statistica per prevenire un decesso bisognava trattare 15 uomini in totale, e se scrinati per età, 7 per gli uomini di età inferiore ai 65 anni. La prostatectomia radicale è stata anche associata ad una riduzione della mortalità specifica per cancro della prostata : RR = 0,62 ( 0,44-0,87 ). Dopo un follow-up mediano di 10 anni, dallo studio PIVOT, è emerso che RP non riduce significativamente la mortalità totale: HR = 0,88 ( 0,71-1,08 ), p = 0,22, né l’RP ridurre in modo significativo la mortalità per cancro della prostata: HR = 0,63 ( 0,36-1,09 ), p = 0,09. Secondo uno studio di sottogruppo tra gli uomini con tumori a basso rischio ( n = 296 ), RP non aumenta significativamente la mortalità per tutte le cause : HR = 1,15 ( 0,80-1,66 ). Tra gli uomini con tumori a rischio intermedio ( n = 249), RP ha ridotto significativamente la mortalità per tutte le cause: HR = 0,69 ( 0,49-0,98 ). In uomini con tumori ad alto rischio ( n = 157), RP ha ridotto non significativamente la mortalità per tutte le cause : HR = 0,40 ( 0,16-1,00 ). Tra gli uomini con PSA > 10, RP riduce significativamente la mortalità per tutte le cause: HR = 0,67 ( 0,48-0,94 ). La prostatectomia radicale retropubica ( RRP) e la prostatectomia perineale vengono eseguite mediante procedure aperte e più recentemente, tecniche minimamente invasive come la prostatectomia radicale laparoscopica ( LRP ) e robot –assistita ( RALP ). La RALP sta sostituendo la RRP come il gold standard nell’approccio chirurgico per PCa localmente avanzato negli Stati Uniti, ed è anche sempre più utilizzata in Europa e altre parti del mondo. Recenti revisioni sistematiche approfondite, hanno confrontato i risultati di RRP rispetto LRP / RALP . La PR Robot- assistita, è associata con una minore perdita di sangue e tassi di trasfusione
paragonata alla RRP, e sembrano esserci differenze minime tra i due approcci chirurgici in termini
di complicanze post-operatorie generali. Tassi di margini chirurgici positivi sono almeno equivalenti a RARP, ma conclusioni definitive circa recidiva biochimica e di altri end-point oncologici sono difficili da disegnare a causa del follow up relativamente breve. RARP può offrire vantaggi nel recupero post-operatorio per la continenza urinaria e la funzione erettile, anche se la maggior parte degli studi pubblicati che affrontano questi risultati non sono estremamente chiari.

Carcinoma della prostata localizzato a basso rischio: cT1 - T2a e Gleason punteggio di 2-6 e PSA < 10 ng / mL

I pazienti con basso rischio con PCA localizzato, devono essere informati circa i risultati di due studi randomizzati di confronto che analizzano RP retropubic contro vigile attesa ( WW). Nello studio SPCG - 4, il beneficio di sopravvivenza era simile prima e dopo 9 anni di follow - up ed è stata inoltre osservata negli uomini con basso rischio PCA e riguardava gli uomini < 65 anni di età. Nel PIVOT -trail, è stato dimostrato che RP non riduce significativamente la mortalità per tutte le cause.

 Il cancro alla prostata: Fase T1a - T1b

Il CaP in fase T1a, è definito come un reperto istologico accidentale di cancro in < 5 % di tessuto prostatico resecato, [ resezione transuretrale della prostata ( TURP ) o Adenomectomia aperto ]. Fase T1b PCA è definita come > 5 % di cancro. Studi pubblicati hanno mostrato una fase PT0 nel 4-21 % e una fase organo-confinato nel 47-85 % dei pazienti alla successiva RP. Uno studio basato sui registri svedesi di 23.288 uomini con carcinoma prostatico incidentale rilevato alla TURP o adenomectomia, soprattutto prima dell’era dell'antigene prostatico specifico ( PSA ), ha mostrato una mortalità per PCa 10 anni del 26,6 %. Non ci sono dettagli del livello di PSA o punteggio di Gleason, né il numero di casi con cT1a o cT1b PCa. Altri studi precedenti hanno dimostrato che, anche se il rischio di progressione della malattia del T1a CaP dopo 5 anni è di solo il 5 %, questi tumori possono progredire in circa il 50 % dei casi dopo 10-13 anni. Quindi, si ritiene che , nei pazienti più giovani con un'aspettativa di vita di > 15 anni, la probabilità di progressione della malattia è stata reale. Al contrario, ci si aspettava nella maggior parte dei pazienti con tumori T1b di visualizzare la progressione della malattia dopo 5 anni, ed il trattamento aggressivo è spesso giustificato. I pazienti con lesioni T1b sono stati trattati con RP quando avevano una aspettativa di vita > 10 anni. Tuttavia, non è chiaro se questi risultati sarebbero ancora validi nell'era PSA. In una recente analisi di T1a / b PCa:
• Gli unici fattori predittori significativi della presenza di tumore residuo al PRR sono stati il PSA misurato prima e dopo l'intervento chirurgico per l'iperplasia prostatica benigna ( BPH) e il punteggio Gleason a un intervento chirurgico per BPH . La fase ( cT1a o cT1b ) ha perso il suo significato nel predire i risultati di cui sopra . Un modello predittivo è stato proposto , che incorpora il livello di PSA prima e dopo l'intervento chirurgico ed il Gleason score a un intervento chirurgico per BPH . Il modello ha una accuratezza predittiva del 83,2 % per la stima residua tumore e 87,5 % per la stima di progressione biochimica, ma necessita di validazione esterna prima che possa essere utilizzato nella pratica quotidiana. Biopsie prostatiche sistematiche della prostata residua possono essere utili nella rilevazione del cancro residuo o cancro zona periferica concomitante, o accertare una più corretta stadi azione del tumorale. La prostatectomia radicale può essere più difficile dopo una TURP.

Tumore della prostata Fase T1c T2a

Tumore clinicamente non evidente, individuato dalla biopsia a causa di un PSA elevato ( cT1c ) è diventato il tipo più diffuso dei CaP. In un paziente, è difficile distinguere tra tumori clinicamente insignificanti e PCA che espongono al pericolo di vita. La maggior parte dei lavori, tuttavia, sottolineano che i tumori cT1c sono per lo più significativi e devono essere trattati perché fino al 30 % dei tumori cT1c sono avanzati in loco a analisi istopatologica finale. La proporzione di tumori insignificanti varia tra il 11 % e il 16 %. Aumentare il numero di biopsie può portare il rischio di rilevare un maggior numero di cancri insignificanti. Tuttavia, un recente studio ha dimostrato che aumentando il numero di biopsie a 12 prelievi non ha aumentato il numero di tumori non significativi. Il problema principale è come riconoscere quei tumori che non hanno bisogno RP. I risultati della biopsia ed il PSA sono utili nel predire la malattia irrilevante. Le tabelle di Partin possono aiutare una migliore selezione dei pazienti che richiedono un trattamento chirurgico, a causa della loro capacità di fornire una stima dello stadio patologico finale. Altri autori hanno suggerito l' inclusione delle informazioni bioptiche, come il numero di prelievi o la percentuale di prelievi coinvolti. Quando solo uno o pochi prelievi sono invasi, e la percentuale di invasione
in un core è limitato, la possibilità di trovare un PCa insignificante è più probabile, di certo quando la lesione è di basso punteggio di Gleason. Potrebbe essere ragionevole un follow- up dei pazienti i cui tumori hanno più probabilità di essere insignificanti. In generale, tuttavia , RP deve essere offerta a pazienti con tumori T1c. I tumori significativi si trovano nella maggior parte di questi individui. Pazienti in stadio T2a con una speranza di vita di 10 anni dovrebbero essere indirizzati ad RP a causa di un 35-55 % di progressione della malattia dopo 5 anni se non trattata. Se proponiamo un monitoraggio attivo per cancro T2 basso grado, va ricordato che la valutazione preoperatoria
di tumore basata sulla biopsia è spesso inaffidabile. La linfoadenectomia pelvica estesa ( eLND ) non è necessaria per tumori a basso rischio, perché il rischio di linfonodi positivi non supera il 5 %.

Intermediate- rischio, carcinoma della prostata localizzato : cT2b - T2c o Gleason score = 7 o
antigene prostatico specifico 10-20 ng / mL

I pazienti con tumore prostatico con rischio intermedio con PCA localizzato, devono essere informati circa i risultati di due studi randomizzati che confrontando RRP vs WW in PCa localizzata. Nello studio SPCG - 4, il beneficio di sopravvivenza era simile prima e dopo 9 anni di follow - up ed è stato confinato agli uomini < 65 anni di età. Il numero necessario di pazienti da trattare per evitare una morte era 15 nel complesso e sette per gli uomini < 65 anni di età. In una analisi del sottogruppo PIVOT –trial, degli uomini con tumori a rischio intermedio, RP ha ridotto significativamente la mortalità per tutte le cause. La prostatectomia radicale è uno dei trattamenti standard raccomandati per i pazienti con rischio intermedio PCa e una aspettativa di vita di > 10 anni. La prognosi è eccellente quando il tumore è confinato alla prostata, basata sull’ esame patologico. È stato proposto un criterio di WW per alcuni pazienti con tumori localizzati a rischio intermedio. Tuttavia, quando il tumore è palpabile o visibile su immagini e clinicamente confinato alla prostata, la progressione della malattia può essere prevista nella maggior parte dei sopravvissuti a lungo termine. Il tempo mediano alla progressione della malattia T2 non trattata e ' stata segnalata come 6-10 anni. Cancro della fase T2b confinato alla prostata, ma che coinvolge più di mezzo lobo o entrambi i lobi, progredirà in > 70% dei pazienti entro 5 anni. Questi dati sono stati confermati da un ampio lavoro che comprendeva la maggior parte dei pazienti con T2 prostatico e RP rispetto e WW. I risultati hanno mostrato una riduzione significativa della mortalità malattia-specifica a favore di RP. Un altro grande studio ha confermato questi risultati. Una eLND deve essere eseguita in rischio intermedio, PCA localizzato se il rischio stimato per la positività dei linfonodi supera 5 %. In tutti gli altri casi, eLND può essere omessa, che significa accettare un basso rischio di perdere
linfonodi positivi. LND limitata non dovrebbe più essere eseguita, perché manca almeno la metà dei linfonodi coinvolti.

Tumori ad alto rischio localizzati della prostata: cT3a o Gleason punteggio 8-10
o della prostata - specificantigen > 20 ng / mL

L'uso diffuso del dosaggio del PSA ha portato ad una migrazione significativa di fase e grado di dell'APC, con il > 90 % di uomini con diagnosi di malattia clinicamente localizzato. Nonostante le tendenze verso basso rischio PCA 20-35 % dei pazienti con nuova diagnosi di CaP sono ancora classificati come ad alto rischio, sulla base o PSA > 20 ng / mL, Gleason score > 8, o una fase clinica avanzata. I pazienti classificati ad alto rischio di PCA, con progressione biochimica del PSA, hanno la necessità di una terapia secondaria,  a causa della progressione metastatica e morte da CaP.
Tuttavia, non tutti i pazienti con tumore prostatico ad alto rischio hanno una prognosi comune dopo RP. Non c'è consenso per quanto riguarda il trattamento ottimale degli uomini con alto rischio PCa. Le decisioni sulla scelta di un intervento chirurgico come terapia locale deve essere basata sulle migliori evidenze cliniche disponibili. Tranne che in tumori che infiltrano la parete pelvica, o che non invadono lo sfintere uretrale, la RP è un ragionevole primo passo in pazienti selezionati con un tumore a basso volume. Le decisioni di gestione dovrebbero essere prese dopo che tutti i trattamenti sono stati discussi da un team multidisciplinare ( compresi urologi, oncologi, oncologi medici e radiologi ), e dopo aver stabilito quali benefici e quali effetti collaterali, in relazione alle proprie circostanze individuali.

Carcinoma prostatico localmente avanzato : cT3a

Tumore di stadio T3a è definito come il cancro che ha invaso la capsula della prostata. In passato, il tumore localmente avanzato, è stato osservato in circa il 40 % di tutti i tumori clinicamente diagnosticati. Questa cifra è più bassa oggi, anche se la sua gestione rimane controversa. Il trattamento chirurgico dello stadio clinico T3 PCa è stato tradizionalmente scoraggiato, soprattutto perché i pazienti hanno un aumentato rischio di margini chirurgici positivi e metastasi linfonodali e / o recidiva a distanza. Diversi studi randomizzati di radioterapia in combinazione con ADT rispetto alla sola radioterapia hanno dimostrato un chiaro vantaggio per il trattamento di combinazione, ma nessuna prova ha mai provato il trattamento combinato essere superiore a RP. Un altro problema è " contaminazione" dalla aggiuntiva di una radioterapia adiuvante o terapia ormonale immediata o ritardata ( HT ) nella maggior parte dei lavori si segnala il trattamento del T3 PCa. Negli ultimi anni, c'è stato un rinnovato interesse per la chirurgia per il tumore della prostata localmente avanzato, e diversi studi retrospettivi  sono stati pubblicati. Anche se ancora controversa, è sempre più evidente che la chirurgia ha un posto nel trattamento della malattia localmente avanzata.
Over- staging di cT3 PCA è relativamente frequente e si verifica nel 13-27 % dei casi. Pazienti con
malattia pT2 e quelli con malattia pT3, confinati,  hanno similmente buona prognosi per ripresa biochimica e clinica. In 33,5-66 % dei pazienti, i margini di sezione positivi sono presenti, e 7,9-49 % ha linfonodi positivi. Così, 56-78 % dei pazienti trattati principalmente da un intervento chirurgico alla fine richiedono radioterapia o ormone terapia adiuvante di salvataggio. Tuttavia , eccellenti risultati a  5, 10 e 15 anni, sono stati pubblicati. Questi tassi superano la radioterapia –da sola e non sono diversi da radioterapia combinata con terapia adiuvante HT. Il problema rimane la selezione dei pazienti prima dell'intervento chirurgico.  I nomogrammi, compreso il livello di PSA,
ed il Gleason score, possono essere utili nel predire lo stadio patologico della malattia. Inoltre ,
l'imaging  CT dei linfonodi, e delle vescicole seminali, valutate con la risonanza magnetica, o specifiche biopsie mirate dei linfonodi o delle vescicole seminali possono aiutare ad identificare quei pazienti che difficilmente potrebbero beneficiare di un approccio chirurgico. La prostatectomia radicale per tumore T3 clinico richiede competenze chirurgiche sufficiente a mantenere il livello di morbilità accettabile. Maggiore esperienza chirurgica generale deve contribuire alla diminuzione della morbilità operatoria e migliorare i risultati funzionali dopo RP per il cancro T3 clinici. E 'stato dimostrato che la continenza può essere conservata nella maggioranza dei casi, e in casi selezionati, la potenza può anche essere conservata.

Cancro alla prostata di prima scelta : Gleason 8-10

Sebbene la maggior parte dei tumori scarsamente differenziati si estendono al di fuori della prostata, l'incidenza di malattia organo – confinata è 26-31 %. I pazienti con tumori ad alto grado confinati alla prostata, in esami istopatologi hanno ancora una buona prognosi dopo RP. Inoltre, un terzo dei pazienti con Gleason > 8  hanno all’esame del pezzo anatomico un Gleason <7 con migliori caratteristiche prognostiche. Il valore di PSA e la percentuale di biopsie prostatiche di positive possono aiutare a selezionare gli uomini con alto grado PCa che hanno più probabilità di beneficiare di RP.
 

Il cancro della prostata con l'antigene prostatico specifico > 20 ng / mL

Yossepowitch et al. hanno riportato i risultati di RP in monoterapia negli uomini con PSA > 20 ng / mL, in una coorte di pazienti con tumori organo - confinati per lo più clinicamente evidenti, ha trovato un tasso di recidiva del PSA del 44 % e il 53 % a 5 e 10 anni, rispettivamente. D'Amico et al. trovarono che gli uomini con livelli di PSA > 20 ng / mL avevano un rischio del 50 % di recidiva biochimica del PSA a 5 anni dopo RP. Spahn et al. hanno pubblicato una più grande serie di casi chirurgici multicentrici fino ad oggi, tra cui 712 pazienti con PSA > 20 ng / mL, e hanno riportato un CSS del 90% e l'85 % a 10 e 15 anni di follow - up, rispettivamente. Nella stessa analisi, hanno dimostrato che la combinazione di PSA > 20 ng / mL con stadio e / o biopsia cT3 Gleason score 8-10 CSS notevolmente abbassato. Più di recente, Gontero e collaboratori hanno descritto una sottoanalisi della stessa coorte paziente. Dieci anni di CSS è stata dell'80 % , 85% e 91 % nei pazienti con PSA > 100 ng / mL , 50.1 -100 ng / ml e 20,1-50 ng / ml, rispettivamente. Questi risultati sostengono per la gestione aggressiva con RP come passo iniziale. La LND estesa dovrebbe essere eseguita in tutti i casi ad alto rischio, perché il rischio stimato per la positività dei linfonodi è 15-40 %.  LND limitata non dovrebbe più essere eseguita, perché manca almeno la metà dei linfonodi coinvolti.

Carcinoma della prostata localizzato a rischio alto: N0 cT3b - T4 o T , N1
9.5.1 N0 cT3b -T4

Gli uomini con rischio alto di PCA hanno generalmente un elevato rischio di progressione della malattia e di morte per cancro se non trattati.  PCA a rischio molto –alto, presenta due sfide specifiche. Vi è una necessità di un controllo locale, nonché il trattamento di eventuali metastasi microscopiche che possono essere presenti ma non rilevabili fino alla progressione di malattia.
L'approccio ad un trattamento ottimale richiede quindi spesso molteplici modalità. Le combinazioni esatte, i tempi e l'intensità del trattamento continuano ad essere fonte di argomenti fortemente dibattuti. Un recente studio americano ha dimostrato che in 72 pazienti sottoposti a RP per la malattia cT4,  avevano migliore sopravvivenza rispetto a quelli che hanno ricevuto HT o radioterapia da sola, e paragonabile a uomini che hanno ricevuto radioterapia più HT. Un altro studio ha messo a confronto gli esiti di RP in tumori di prostata a rischio molto  alto ( T3 - T4 N0- N1 , N1 , M1a ) con quelli in forme localizzate. I due gruppi non differiscono in modo significativo la morbilità chirurgica fatta eccezione per la trasfusione di sangue, tempo operatorio, e linfocele, che hanno mostrato un tasso più elevato nei pazienti con malattia avanzata . La sopravvivenza globale e CSS a 7 anni sono stati 76.69 % e 90,2 % nel gruppo malattia avanzata e 88,4 % e 99,3 % nel gruppo della malattia organo-confinato, rispettivamente. A condizione che il tumore non abbia infiltrato la parete pelvica, o non vi sia alcuna invasione dello sfintere uretrale, l’RP è un primo passo ragionevole in pazienti selezionati con rischio molto - alto e basso volume del tumore. Le decisioni devono essere prese dopo che tutti i trattamenti sono stati discussi da un team multidisciplinare ( compresi gli urologi, oncologi radioterapisti, oncologi medici e radiologi ), e dopo la valutazione del rapporto dei benefici e degli effetti collaterali di ogni terapia.

Ogni T, N1

L'indicazione per l’ RP in tutte le fasi precedentemente descritte presuppone l'assenza di  coinvolgimento linfonodale clinicamente rilevabile.  Linfonodi positivi ( N + ) saranno per lo più seguiti da progressione di malattia sistemica, e tutti i pazienti con significativa malattia N +  e fallimento del trattamento. Tuttavia, la combinazione di RP e fin dall'inizio di associazione con HT adiuvante in pN +, ha dimostrato di conseguire un tasso di 10 anni CSS del 80 %. La maggior parte degli urologi sono riluttanti a effettuare RP per la clinica della malattia N +, o ad annullare l'ipotesi di intervento chirurgico se una sezione congelata mostra l’invasione linfonodale. Tuttavia, uno studio osservazionale retrospettivo ha mostrato un notevole miglioramento in termini di CSS in favore dei pazienti sottoposti ad RP vs pazienti che non hanno più eseguito la RP per essere stati trovati N + al momento dell'intervento. Questi risultati suggeriscono che RP può avere un vantaggio di sopravvivenza e l'abbandono delle RP nei casi di N +  non può essere giustificato. Queste scoperte sono state corroborate in un analisi retrospettiva recente. La prostatectomia radicale provoca una sopravvivenza superiore in pazienti con PCa N +  anche dopo diagnosi di metastasi linfonodali. I risultati di questi studi supportano il ruolo di RP come una componente importante delle strategie multimodali di  carcinoma prostatico N +. L'incidenza di progressione tumorale è bassa in pazienti con meno linfonodi positivi e in quelli con invasione microscopica. Nei pazienti che dimostrano di essere pN + dopo RP, l’inizio  di HT adiuvante, ha dimostrato di migliorare il CSS e in modo significativo in un trial prospettico randomizzato. I benefici dovrebbero essere giudicati valutati alla luce degli effetti collaterali di HT a lungo termine. Un follow- up del PSA e l’ avvio ritardato della terapia ormonale in pazienti con aumento del livello di PSA è quindi un'opzione accettabile in casi selezionati. È interessante notare, che un controllo locale massimo con la radioterapia della fossa prostatica sembra ottenere benefici in pazienti APC con pN + dopo RP, trattati con ADT adiuvante.

Indicazione alla dissezione linfonodale pelvica estesa

Anche se è generalmente accettato che i LND forniscono informazioni importanti per la prognosi ( numero di linfonodi coinvolti, volume del tumore all'interno del linfonodo, perforazione della capsula del linfonodo ) che non possono essere ottenute mediante qualsiasi altro procedimento. Tuttavia non è stato raggiunto un accordo su quando ed in che misura eseguire la linfoadenectomia. Quando si prendono tali decisioni, molti medici si basano su nomogrammi basati su marcatori biochimici preoperatori e biopsie. Secondo questi nomogrammi, pazienti con PSA < 10 ng / mL e biopsia Gleason segnare < 7 hanno un basso rischio di metastasi linfonodali, e quindi,  eLND potrebbe non essere utile. Tuttavia, il fatto che la maggior parte dei nomogrammi sono basati su un eLND limitata ( fossa otturatore e vena iliaca esterna ), probabilmente si traduce in una sottostima dell'incidenza dei pazienti con linfonodi positivi. Esecuzione della  eLND intesa come  rimozione di tutti i linfonodi in queste particolari regioni anatomiche, produce un rendimento più elevato di linfonodi escissi (media: 20 linfonodi ) rispetto alla LND limitata (media : 8-10 linfonodi ).
Nei pazienti con PSA <10 ng / mL e Gleason score > 7, l'incidenza di coinvolgimento linfonodale è stato segnalato come 25 %. Diverse relazioni menzionano che il 19-35 % di linfonodi positivi si trovano esclusivamente fuori dell'area della LND tradizionalmente limitate. Chiaramente, la rimozione di un maggior numero di linfonodi fornisce risultati nel miglioramento della gestione temporanea. In un più grande studio, un cut- off < 2 vs > 2 linfonodi interessati ha dimostrato di
essere un predittore indipendente di CSS.

Estensione della dissezione linfonodale estesa

LND estesa comprende la rimozione dei linfonodi sovrastanti l'arteria iliaca esterna e vena, i linfonodi all'interno della fossa dell’otturatore che si trova cranialmente e caudalmente al nervo otturatore, ed i linfonodi mediali e laterali alla arteria iliaca interna. Alcuni studi di mappatura dei linfonodi hanno sostenuto che estende il modello per includere
la linfa iliaca comune nodi fino all'incrocio ureterale . Perché la  eLND sia rappresentativa, una media di 20 linfonodi devono essere rimossi.  Si raccomanda che i linfonodi debbano essere inviati in contenitori separati per ogni regione per l’analisi istopatologica, perché questo sarà generalmente associato ad una maggiore guadagno diagnostico dal patologo.

Ruolo terapeutico di estesa dissezione linfonodale

Oltre ad essere una procedura di stadiazione,la linfoadenectomia  pelvica LND / eLND può essere curativa, o almeno utile, in un sottoinsieme di pazienti con metastasi linfonodali limitate. In alcuni studi, il numero di linfonodi rimossi durante la linfoadenectomia è correlata in modo significativo con il tempo alla progressione. In uno studio di popolazione con un 10 - anno di follow - up, i pazienti sottoposti a escissione di almeno quattro linfonodi (sia linfonodi positivi che negativi) o > 10 nodi ( solo pazienti con linfonodi negativi ) avevano un rischio inferiore di morte PCA- specifica a 10 anni rispetto a coloro che non sono sottoposti a linfoadenectomia. Ulteriori studi dovranno confermare questi risultati.

Morbilità

eLND pelvica rimane una procedura chirurgica che aumenta la morbilità nel trattamento dei PCA . Quando si confrontano la tecnica estesoa vs quella limitata, i tassi di complicazione si triplicano secondo alcuni autori. Le complicanze riguardano linfoceli, linfedema, trombosi della venosa profonda e l'embolia polmonare . Altri autori, invece, hanno riportato tassi di complicanze più accettabili.

Terapia ormonale neoadiuvante e prostatectomia radicale

La terapia ormonale neoadiuvante, è definita come un trattamento farmacologico proposto prima del trattamento curativo locale definitivo ( es. , chirurgia o radioterapia . Il tumore della prostata è un tumore androgeno -dipendente, quindi, la terapia ormonale neoadiuvante ( NHT ) ha un razionale biochimico preciso. I tentativi di ridurre le dimensioni della prostata prima di RP sono stati segnalati da Vallett già nel 1944. In una recente revisione è stata studiata in una meta-analisi, il ruolo della NHT prima della prostatectomia. NHT prima prostatectomia non ha migliorato OS o la sopravvivenza libera da malattia ( DFS), ma ha ridotto significativamente i tassi di margine positivo [ rischio relativo ( RR ) : 0.49 , 95% intervallo di confidenza ( CI): 0,42-0,56, p < 0.00001 ), organo confinamento ( RR : 1,63, IC 95% : 1,37-1,95, p < 0,0001) e linfonodale invasione ( RR : 0,49, IC 95% : 0,42-0,56, P < 0.02 ). Pertanto, l'assenza di miglioramento nei risultati clinicamente importanti ( OS , sopravvivenza malattia-specifica o biochimica DFS ) è stata dimostrata nonostante i miglioramenti nei margini positivi.
Ulteriori studi sono necessari per indagare l' applicazione di HT sia come trattamento neoadiuvante che in associazione con la chemioterapia nella malattia precoce. Sono anche necessari ulteriori informazioni per valutare questi agenti in termini di  effetti sulla la qualità della vita, che mancava nella maggior parte degli studi presentati in questa recensione . Ulteriori analisi di costo dovrebbero essere intraprese per aggiornare i dati. Una recente revisione Cochrane e metanalisi ha studiato il ruolo di adiuvante HT successiva a RP: i dati aggregati per 5 anni di OS ha mostrato un odds ratio ( OR) di 1,50 e 95 % CI : 0,79-2,84. Questo risultato non era statisticamente significativa, anche se c'era una tendenza a favore della adiuvante HT. Analogamente, non vi era alcun vantaggio di sopravvivenza a 10 anni. I dati aggregati per DFS dato
un CI complessiva OR di 3,73 e il 95 % : 2,3-6,03 .
 Il terzo aggiornamento di questo ampio studio randomizzato di bicalutamide 150 mg una volta al giorno, è stato pubblicato nel mese di novembre 2005. Il follow - up è stato di 7,2 anni; c'è stato un significativo miglioramento in PFS obiettivo nel gruppo sottoposto al trattamento. Tale miglioramento è significativo solo nel gruppo malattia localmente avanzata [ hazard ratio ( HR ) : 0,75 ;
95 % CI: ,61-,91 ]. Non c'era alcun miglioramento significativo in OS nei gruppi trattati con RP (malattia o localizzato e localmente avanzata).

Complicanze e risultato funzionale

Le complicazioni postoperatorie di RP sono: la mortalità che si aggira attorno allo  0-1,5%; fistole urinarie sono considerate in circa il 1,2-4% dei pazienti ed incontinenza urinaria persiste dopo 1 anno nel 7,7%. Negli uomini sottoposti a prostatectomia, i tassi di complicanze postoperatorie e le complicanze tardive urinarie sono significativamente ridotte se la procedura viene eseguita in un ospedale ad alto volume di interventi e da un chirurgo che esegue un gran numero di tali procedure. La disfunzione erettile tende a verificarsi in quasi tutti i pazienti, ma questo può essere evitato utilizzando tecniche nerve-sparing in stadi iniziali della malattia. I pazienti che beneficiano di nerve-sparing RP possono avere una maggiore probabilità di recidiva della malattia locale e dovrebbe quindi essere selezionati con cura. La RP nerve-sparing può essere eseguita in modo sicuro nella maggior parte degli uomini sottoposti a RP. Negli ultimi dieci anni, un enorme aumento delle diagnosi di tumori a basso stadio ha aumentato le indicazioni alla NS. Ancora più importante, gli uomini sono più giovani al momento della diagnosi e più interessati a preservare la funzione sessuale . Tuttavia, controindicazioni evidenti sono pazienti nel quale vi è un elevato rischio di malattia extracapsulare, come ogni cT3 CaP , cT2c , qualsiasi punteggio di Gleason > 7 su biopsia, o più di una biopsia > 6 sul lato omolaterale. Se sussistono dubbi in materia di tumore residuo, il chirurgo deve rimuovere il fascio neurovascolare ( NVB ). In alternativa, l'uso di un esame istologico estemporaneo, può aiutare a guidare queste decisioni. Questo è particolarmente utile nei pazienti con una lesione palpabile vicino alla capsula durante nerve-sparing RP.  Il paziente deve essere informato prima di un intervento sui rischi della chirurgia nerve-sparing, i tassi di potenza
raggiunta, e la possibilità che, per garantire un adeguato controllo del cancro, i nervi possono essere sacrificati nonostante qualsiasi
ottimismo preoperatorio. La somministrazione precoce della terapia con  iniezione intracavernosa potrebbe migliorare i tassi di potenza definitivi. Infine, l' uso precoce della fosfodiesterasi - 5 inibitori in riabilitazione pene rimane controverso. Uno studio prospettico controllato con placebo ha mostrato alcun beneficio dalla somministrazione giornaliera iniziale di vardenafil vs on - demand vardenafil nel periodo postoperatorio, mentre un altro studio prospettico controllato con placebo ha dimostrato che il sildenafil ha un impatto significativo sulla restituzione delle normali erezioni spontanee.

 

TRATTAMENTO RADICALE : RADIOTERAPIA DEFINITIVA

Introduzione

Non ci sono stati studi randomizzati di confronto con RP sia con fasci esterni radioterapia ( radioterapia esterna ) o brachiterapia per il PCa localizzato. Il National Institutes of Health ( NIH) in una consensus conference nel 1988 ha dichiarato che l'irradiazione esterna offre gli stessi risultati di sopravvivenza a lungo termine come la chirurgia, inoltre, fornisce la EBRT una qualità di vita ( QoL ) almeno buona come quella del post l'intervento chirurgico. Una revisione sistematica più recente ha fornito una visione più sofisticata dei risultati da rapporti che soddisfano i criteri di stratificazione dei pazienti dal gruppo di rischio, misure standard di risultato, i numeri di pazienti, e il periodo minimo di follow- up. La radioterapia continua ad essere un importante e valida alternativa alla chirurgia come unica forma di terapia curativa. La radioterapia ad  Intensità modulata ( IMRT ), con o senza immagine-guidata ( IGRT ), è il gold standard per la radioterapia a fasci esterni, e tutti i centri che sono in grado di offrire questo dovrebbero avere un piano per introdurlo come metodo di routine per il trattamento definitivo del tumore della prostata. Oltre a irraggiamento esterno, transperineale a basso dosaggio o ad alta dose e la brachiterapia sono ampiamente utilizzate. In Pca localizzato e localmente avanzato, vari trial randomizzati di fase III condotti dalla Radiation Therapy Oncology Group ( RTOG ) e l'Organizzazione Europea per la Ricerca e la Cura del Cancro ( EORTC ), hanno stabilito le indicazioni per la combinazione di irradiazione esterna e ADT. Qualunque sia la tecnica utilizzata, la scelta del trattamento - dopo l' opportuna valutazione del grado del tumore - deve basarsi su un approccio multidisciplinare e deve prendere in considerazione quanto segue :
• 2009 classificazione TNM
• punteggio di Gleason, definito utilizzando un adeguato numero di biopsie (almeno 12)
• Baseline dell’antigene prostatico specifico ( PSA )
• Età del paziente
• comorbilità del paziente, l'aspettativa di vita, e QoL.
• International Prostate Symptom Score ( IPSS ) e registrazioni uroflowmetry
• National Cancer Network Comprehensive ( NCCN ) e / o classificazione del fattore prognostico di D’Amico
 

Aspetti tecnici

La radioterapia conformazionale tridimensionale ( 3D - CRT) e la radioterapia a fasci esterni intesità-modulata ( IMRT )

Dati anatomici acquisiti tramite scansione del paziente in una posizione di trattamento sono trasferiti al sistema di pianificazione tridimensionale
del trattamento, che visualizza il volume di destinazione clinica e poi aggiunge un margine di sicurezza circostante. Lo strumento verifica in tempo reale il campo di irradiazione e mediante l'imaging portale permette il confronto dei campi trattati e di quelli simulati, eseguendone la correzione delle deviazioni in cui lo scarto sia superiore a 5 mm. La CRT tridimensionale, migliora il controllo locale attraverso l'aumento della dose, senza aumentare significativamente il rischio di morbilità . E 'possibile utilizzare IMRT con acceleratori lineari dotati degli ultimi collimatori multilamellari e con il software specifico. Al momento della irradiazione, un collimatore multilamellare automaticamente - e nel caso di IMRT, continuamente - si adatta ai contorni del volume del bersaglio visto da ciascuna angolazione; questo consente una più complessa distribuzione della dose da erogare nel campo di trattamento e fornisce curve di isodose, che sono particolarmente utili come mezzo per risparmiare organi adiacenti come il retto. Ad oggi non sono stati pubblicati studi randomizzati, che confrontano escalation della dose con IMRT e 3D - CRT. Con l'escalation della dose con IMRT, il movimento degli organi, diventa un problema critico, sia in termini di radicalità oncologica che sulla tossicità locale. Tecniche in continua evoluzione pertanto combinano IMRT con una qualche forma di IGRT, in caso di movimento di organi, questi possono essere visualizzati e corretto il fascio di raggi in tempo reale.
Un'altra tecnica in continua evoluzione per la consegna di IMRT è tomoterapia, che utilizza un acceleratore lineare montato su un cavalletto ad anello che ruota quando il paziente viene trasportato attraverso il centro dell'anello, analogo ad una TC spirale. Dati preliminari suggeriscono che questa tecnica è fattibile nel trattamento PCA. Quali che siano le tecniche e il loro grado di sofisticazione, la qualità gioca un ruolo importante nella
gestione della radioterapia, che richiede il coinvolgimento di medici, fisici, dosimetristi , tecnici di radiologia, radiologi, e scienziati informatici.

Radioterapia per il cancro alla prostata localizzato

Dose escalation

Prima dell'avvento della CRT-3D, le dosi di radioterapia alla prostata erano solitamente dell'ordine di 64 Gy in frazioni di 2 Gy, o equivalenti. Con 3D - CRT, ed il più recentemente IMRT, l'escalation della dose al di là di questo limite è stato possibile. Diversi studi randomizzati hanno dimostrato che l'aumento della dose (range 76-80 Gy ) ha un significativo impatto sulla sopravvivenza a 5 anni senza recidiva biochimica. In questi studi sono stati generalmente inclusi pazienti provenienti da diversi gruppi a rischio, e l'uso di terapia ormonale adiuvante / neoadiuvante ( vedi sotto) è variato. Ad oggi i dati hanno mostrato che si ha miglioramento nella progressione biochimica di malattia, nei pazienti trattati con radioterapia ad escalation della dose:
• Lo studio ha confrontato MD Anderson 78 Gy con 70 Gy radioterapia convenzionale. Ha incluso 305 stadio T1 - 3 pazienti con un livello di PSA pre- trattamento di più di 10 ng / ml, con un follow – up di un periodo di 9 anni.  A 10 anni dopo il trattamento, il 16% dei pazienti ad alto rischio trattati con 70 Gy era morto per la malattia, in confronto con il 4 % dei pazienti trattati con 78 Gy ( P = 0,05 ), una percentuale simile a quella dei pazienti con valori elevati di PSA, 15 % vs 2 % ( p = 0,03 ).
• Lo studio PROG 95-09, ha valutato 393 pazienti T1b - T2b, il 75 % dei quali aveva un punteggio di Gleason < 6 ed un livello di PSA < 15 ng / mL. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere trattamento con dispositivo a protoni conformazionale, di entrambi 19,8 Gy o 28.8 Gy, e poi 50,4 Gy di un volume più grande. Con un periodo di follow - up mediano di 8,9 anni, vi era una differenza significativa nei 10 anni. American Society for Radiation Oncology ( ASTRO ) ha mostrato un tasso di fallimento biochimico al 32,4 % per la dose convenzionale ( 70.2 Gy ) ed il 16,7 % per il trattamento ad alte dosi ( 79,2 Gy ) (P < 0,0001 ). La differenza persiste quando sono stati esaminati solo i pazienti a basso rischio (58% del totale) : 28,2 % per il convenzionale ed il 7,1 % per il trattamento con alte dosi ( p < 0,0001 ).
• Lo studio MRC RT01 ha confrontando una dose di 64 Gy con 74 Gy, entrambi con terapia ormonale neoadiuvante. La terapia, in 843 uomini con malattia T1b - T3b, ha mostrato una differenza dell'11 % in 5 anni di sopravvivenza biochimica libera da malattia ( BDFS ) a favore della dose- escalation radioterapia ( P = 0,0007 ).
• Lo studio olandese randomizzato di fase III che ha confrontato 68 Gy con 78 Gy ha mostrato un aumento significativo del  tasso di libertà da malattia a 5 anni nei pazienti trattati con una dose maggiore di radioterapia ( p = 0,02 ).
• La Federazione Francese dei Centri Cancro di fase III ha confrontato 70 Gy con 80 Gy in uomini con tumore prostatico localizzato, in 306 pazienti con una linfopatia pelvica a rischio di  coinvolgimento di linfonodi di <10 % ( Partin ) o pN0, senza terapia ormonale precedente, durante, o dopo la radioterapia. Con un follow-up mediano di un periodo di 61 mesi, si è ottenuto un miglioramento a 5 anni nei risultati di progressione biochimica  a favore della radioterapia a dose- escalation. Nella pratica quotidiana, una dose minima di > 74 Gy è raccomandata per EBRT + terapia ormonale. Attualmente, non è possibile fare diverse raccomandazioni di gruppo di rischio, in quanto vi è evidenza da questi studi randomizzati per un effetto di dose- escalation a basso rischio, a rischio medio, e pazienti ad alto rischio, anche se probabilmente di diverse grandezze.

Neoadiuvante o terapia ormonale adiuvante più radioterapia

Diversi studi randomizzati hanno dimostrato chiaramente che almeno in alcuni pazienti con carcinoma della prostata metastatico, la sola radioterapia è inferiore alla combinazione di radioterapia più ADT:
• 22863 studio EORTC ha reclutato 415 pazienti con diagnosi di T1 - 2 e di grado 3 secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità ( OMS) o T3 - 4, N0 M0 e di qualsiasi grado istologico, e la radioterapia adiuvante rispetto più ADT, con la sola radioterapia. Il trattamento di deprivazione androgenica è stato permesso in caso di recidiva. Un totale di 82 % dei pazienti sono stati diagnosticati come T3, il 10 % come T4, e il 89 % come N0. Il trattamento ormonale consisteva nel ciproterone acetato per via orale ( CPA ) 50 mg tre volte al giorno per 1 mese, con inizio da 1 settimana prima dell’inizio della radioterapia e Goserelin acetato ( Zoladex ), 3.6 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane per 3 anni, a partire dal primo giorno di radioterapia. Il volume di destinazione pelvica ricevuto era di 50 Gy, ed il volume di destinazione prostatico era di 20 Gy. Con un periodo di follow-up mediano di 66 mesi, la combinazione della terapia rispetto alla sola radioterapia ha prodotto significativamente miglioramento della sopravvivenza (78 % vs 62% , p =
0.001 ). Ad un follow-up mediano di 9,1 anni, a 10 anni la OS è rimasta significativamente superiore al 58,1 % contro il 39,8 % ( p < 0,0001 ), come hanno fatto i PFS clinici a 47,7% vs 22,7 % ( p < 0,0001 ). Il 10° anno, l’
incidenza cumulativa di mortalità per carcinoma prostatico è stato dell’11,1 % vs 31% ( p < 0,0001), ed a 10 anni cumulativi, l’incidenza di mortalità cardiovascolare è stata dell’ 11,1 % vs 8,2 % ( P = 0.75).
• Lo studio RTOG 8531 ha reclutato 977 pazienti con diagnosi di T3 -4 N0- 1 M0, o pT3, dopo RP. La terapia di deprivazione androginica è iniziata l'ultima settimana di irradiazione e continuò fino alla ricaduta ( Gruppo I) o è stata avviata a recidiva ( II gruppo). Un totale del 15 % dei pazienti nel gruppo I e del 29 % nel gruppo II era stato sottoposto a RP, e il 14 % dei pazienti nel gruppo I e del 26 % nel gruppo II erano pN1. E’ stata somministrata goserelina acetato  3.6 mg per via sottocutanea, ogni 4 settimane. Il bacino è stato irradiato con 45 Gy, mentre il letto prostatico ricevuto 20-25 Gy. Pazienti con diagnosi di stadio pT3 hanno ricevuto 60-65 Gy. Con un follow- up medio di 7,6 anni per tutti i pazienti, al 10 - anno il miglioramento per il braccio adiuvante è stato del al 49 % contro il 39 % ( P = 0,002).
•Lo studio RTOG 86-10 includeva 471 pazienti con ingombranti ( 5 × 5 cm) tumori T2 -4 N0 -X M0. Terapia di deprivazione androginica è stata somministrata a 2 mesi prima della irradiazione e durante l'irraggiamento, o nel caso di recidiva nel braccio di controllo. Trentadue per cento dei pazienti che sono stati diagnosticati come T2, il 70 % come avente T3 - 4, e 91 % con N0. Il trattamento ormonale consisteva nella flutamide orale ( Eulexin ), 250 mg tre volte al giorno, e acetato di Goserelin ( Zoladex ) 3,6 mg ogni 4 settimane per via sottocutanea. Il volume di destinazione pelvico ha ricevuto 45 Gy e il volume di destinazione prostatico ha ricevuto 20-25 Gy. Le stime di OS a 10 anni erano del 43% per ADT più irradiazione vs 34 % per il trattamento ormonale, sebbene la differenza non era significativa ( P = 0,12 ). C'è stato un significativo miglioramento nella sopravvivenza libera da malattia (11 % vs 3 %, e nella mortalità a 10 anni per malattia-specifica ( P = 0,01 23% vs 36 % ) , p <0,0001 ) e del tasso di fallimento biochimico ( 65 % contro 80 %, p < 0,0001 ); inoltre con l'aggiunta di ADT non sembrava aversi nessun effetto statistico sul rischio di eventi cardiaci fatali.
• Una fase III randomizzato tra cui 206 pazienti con un livello di PSA di almeno 10 ng / mL ( massimo 40 ng / mL ), un punteggio di Gleason di  almeno 7 (range 7-10 ), o evidenze radiografiche di malattie extra- prostatica rispetto alla 3D - CRT solo o in combinazione con 6 mesi di ADT. Dopo un periodo di follow- up mediano di 7,6 anni, i pazienti a rischio intermedio o alto senza comorbidità moderata o severa che erano stati assegnati in modo casuale a ricevere 3D- CRT + ADT ha mostrato un miglioramento del 13 % nel tasso di OS ( P< 0,001 ).
• Lo studio RTOG 94-08, tra cui 1979 pazienti con T1b - T2b e PSA < 20 ng / mL, ha dimostrato che l'aggiunta di un blocco androgenico completo per 2 mesi prima e 2 mesi durante la radioterapia convenzionale a basso dosaggio
( 66 Gy ) ha migliorato significativamente il tasso di OS a 10 anni (62 % vs 57% , P = 0.03). Altri studi hanno incluso pazienti con una vasta gamma di fattori di rischio clinici, la maggior parte dei quali sono stati pensati per essere
ad alto rischio di progressione della malattia, di solito in virtù della loro stadio clinico, ma in alcuni casi a causa del loro livello di PSA o di grado del Gleason. La più potente conclusione da questi studi viene dallo studio EORTC 22863, che è la base per la combinazione di radioterapia e ADT in
pazienti con NSCLC localmente avanzato ( T3 - T4 ), per il cancro della prostata non metastatico. Se questi risultati dovrebbero essere applicati a pazienti con tutte le fasi del cancro alla prostata non è ancora chiaro .
• studio EORTC 22991, confrontando 3D- CRT con o senza IMRT con una scelta di tre livelli di dosaggio ( 70 Gy , 74 Gy , o 78 Gy ), con o senza 6 mesi di terapia ormonale neoadiuvante e concomitante. Lo studio è stato chiuso nell'aprile del 2008 dopo aver reclutato 800 pazienti, i cui risultati sono attesi.

Durata della ADT adiuvante o neoadiuvante in combinazione con la radioterapia.

Diversi studi di fase III hanno tentato di definire la tempistica ottimale e / o la durata di ADT in combinazione con la radioterapia.
• Lo studio EORTC- 22961 randomizzato di fase III, confrontando 36 mesi di trattamento ormonale più la radioterapia con 6 mesi di trattamento ormonale più radioterapia in 970 pazienti, ha dimostrato che aumentando il trattamento ormonale migliora la OS in pazienti con alto rischio PCA dopo 5 anni. Il tasso a 5 anni di mortalità generale a breve e lungo termine di soppressione erano 19,0 % e 15,2 %, rispettivamente.
• L’Oncology Group Trans- Tasman ( TROG ) trial randomizzato ha confrontato la ADT neoadiuvante con 3 mesi o 6 mesi di ADT neoadiuvante con Goserelin e flutamide partire 2 mesi prima della radioterapia, o 6 mesi di ADT con lo stesso regime di partenza 5 mesi prima RT; in 818 uomini con
cancro alla prostata N0 M0 T2b - T4. Mentre i 3 mesi di ADT migliorato la PFS di recidiva biochimica, in confronto con la sola radioterapia, di altri 6 mesi inoltre, migliora la sopravvivenza cancro-specifica della prostata e OS.
• Il trial randomizzato RTOG 94-13 ha utilizzato un design a 2 × 2 a confronto con irradiazione di tutta la pelvi e della prostata con la sola radioterapia ( vedi sotto) e associata a ADT neoadiuvante con adiuvante in 1323 pazienti con stadi N0 T1c -T4, M0  e non ha trovato differenze nella PFS. La relazione, tuttavia, descrivere possibile interazioni tra i tempi di ADT e il volume della radioterapia, nelle analisi di sottogruppi.
• Lo studio RTOG 92-02 ha confrontato 4 mesi di ADT neoadiuvante (2 mesi prima e durante radioterapia) con la stessa, più ulteriori 24 mesi di ADT adiuvante nel 1554 uomini con cancro alla prostata T2c - T4, e miglioramenti riscontrati in termini di progressione locale, di sopravvivenza libera da malattia, sopravvivenza  libera da recidiva biochimica, e la sopravvivenza libera da metastasi in pazienti trattati con l'aggiunta di ADT adiuvante.

Dose- escalation combinata RT e ADT

Zelefsky et al. hanno riportato una analisi retrospettiva di 2.251 pazienti con PCa T1 -3 N0 -X M0 costituiti da 571 pazienti a basso rischio ( 22,4 %), 1.074 pazienti a rischio intermedio ( 42,1 %) e 906 pazienti ad alto rischio ( 35.5 %), secondo la classificazione National Comprehensive Cancer Network. La radioterapia conformazionale tridimensionale o IMRT sono state somministrate nell’area della prostata e vescicole seminali. La dose era di 64,8-86,4 Gy; dosi superiori ai 81 Gy sono state consegnate nel corso degli ultimi 10 anni utilizzando immagine-guida IMRT. E’ stata somministrata la terapia di deprivazione androgenica con il completo blocco androginico mediante agonista dell’ormone luteinizzante - releasing hormone (LHRH ) più antiandrogeno orale, a discrezione del medico curante, a 1249 pazienti ( 49 % ), di cui 623 pazienti ad alto rischio (69%), 456 pazienti a rischio intermedio (42%), e 170 a pazienti a basso rischio ( 30 %). La durata di ADT è stata di 3 mesi per i pazienti a basso rischio e 6 mesi per il rischio intermedio e ad alto rischio, a partire da 3 mesi prima della radioterapia e proseguita durante tutta la radioterapia. Il target dello studio era la sopravvivenza libera da malattia biochimica a 10 anni e la sopravvivenza libera da metastasi a distanza. Con periodo di follow - up mediano di 8 anni, la sopravvivenza biochimica libera da malattia a 10 anni in ogni gruppo di rischio era significativamente migliorata di escalation della dose: 84 % ( > 75,6 Gy ) vs 70 % per i pazienti a basso rischio ( P = 0.04 ), 76 % ( > 81 Gy ) contro il 57 % per i pazienti a rischio intermedio ( P = 0,0001 ), e il 55 % ( > 81 Gy ) vs 41 % per i pazienti ad alto rischio (p = 0,0001 ). La ADT a 6 mesi influenza anche la sopravvivenza libera da malattia biochimica nei pazienti a rischio intermedio e ad alto rischio, con il 55 % contro il 36 % per i pazienti ad alto rischio. Nell'analisi multivariata, una dose superiore a 81 Gy ( P = 0.027 ) e ADT ( P = 0.052 ) sono risultate essere significativi fattori predittivi di sopravvivenza libera da metastasi a distanza, ma nessuno di questi parametri influenzato la mortalità PCa o ​​OS. Sono stati osservati tassi di tossicità acuta o tardiva molto bassi.

Linee guida nella gestione del trattamento EBRT per carcinoma della prostata localizzato a basso rischio

 La radioterapia ad intensità modulata con la dose scalata e senza terapia di deprivazione androgenica è un alternativa alla brachiterapia nel rischio intermedio.  Si può anche pensare alla, IMRT combinata con ADT a breve termine ( 4-6 mesi ). Nei pazienti che non sono adatti per ADT ( ad esempio, a causa di comorbilità ) o che non vogliono accettare ( ad esempio, per
preservare la loro funzione sessuale ), è raccomandata la IMRT ad una dose escalation ( 80 Gy) o una combinazione di IMRT e brachiterapia. Per gruppi ad alto rischio ( T1 - 2 N0 M0 -X con un valore basale di PSA > 20 ng / mL e / o un punteggio di Gleason di 8-10 ) l’aggiunta di ADT a breve termine, suggerito dallo studio di Boston e 94-08 RTOG, non ha mostrato alcun impatto su OS. L'elevato rischio di recidiva al di fuori del volume irradiato rende la modalità combinata obbligatoria, pertanto si consiglia la IMRT dose- escalation compresi i linfonodi pelvici più ADT - lungo termine. La durata di ADT deve tener conto OMS Performance Status, comorbilità ed il numero dei fattori prognostici : fase cT ( > T2c ), punteggio di Gleason 8-10, e PSA > 20 ng / mL.
 

 Il ruolo della radioterapia nel CaP localmente avanzato : T3 - 4 N0 , M0

La radioterapia colpisce la funzione erettile in misura minore rispetto alla chirurgia, secondo indagini retrospetive. Una recente meta-analisi ha mostrato che i tassi di probabilità ad 1 anno per il mantenimento funzione erettile erano 0,76 dopo brachiterapia , 0.60 dopo brachiterapia + irraggiamento esterno , 0.55 dopo irradiazione esterna , 0.34 dopo nerve-sparing prostatectomia radicale, e 0,25 dopo prostatectomia radicale . Quando sono stati selezionati studi con più di 2 anni di follow - up (escludendo quindi brachiterapia ) , il i tassi sono diventati 0.60 , 0.52 , 0.25 e 0.25 , rispettivamente, con una maggiore diffusione tra le tecniche di radioterapia e approcci chirurgici. Recenti studi hanno dimostrato un aumento significativo del rischio di sviluppare neoplasie secondarie del retto e della vescica in seguito EBRT. In una valutazione retrospettiva di 30.552 e 55.263 uomini che avevano subito sia EBRT o RP, il rischio di diagnosi di cancro rettale è aumentato 1,7 volte in confronto con il gruppo chirurgico. Un'altra analisi ha dimostrato che il rischio relativo di sviluppare il cancro della vescica aumentato di 2,34 volte in confronto con una popolazione di controllo sano. D'altra parte, una analisi dei dati SEER cui più di 100.000 pazienti hanno dimostrato un rischio di circa 0,16 % ( cioè 160 casi per 100.000 pazienti ) di tumori maligni indotti da radiazioni. Dati corrispondenti sulla tossicità tardiva sono stati segnalati anche dal
centro Memorial Sloan- Kettering Cancer, dalla loro esperienza in 1.571 pazienti con malattia T1 -T3 trattati sia con 3D- CRT o IMRT a dosi comprese tra 66 Gy e 81 Gy , con un follow- up di 10 anni. La tossicità acuta gastrointestinale e tossicità genito-urinario sembrava essere predittiva per la corrispondente tossicità tardiva . Il tasso complessivo di NCIC / Common Toxicity Criteria ( CTC ) di grado 2 o più tossicità gastrointestinale è stato del 5 % con IMRT , in confronto con 13 % con 3D - CRT . L'incidenza di grado 2 o la tossicità tardiva genito-urinario è stata del 20 % nei pazienti trattati con 81 Gy , in confronto con il 12 % in pazienti trattati con dosi più basse . L'incidenza complessiva di grado 3 la tossicità gastrointestinale è stata dell'1% , e tossicità di grado 3 genito-urinario è stata del 3 % . Questi dati suggeriscono che IMRT può proteggere con successo veso la tossicità gastrointestinale a lungo termine, ma , curiosamente, con l'aumento della dose, la tossicità genito-urinaria può diventare il tipo predominante di morbilità.

Irradiazione esterna immediata ( adiuvante ) postoperatoria dopo prostatectomia radicale

Invasione extracapsulare ( pT3 ), punteggio di Gleason > 7 e margini chirurgici positivi ( R1) sono associati con un rischio di recidiva locale, che può essere alto come il 50 % dopo 5 anni. Tre studi prospettici randomizzati hanno valutato il ruolo della radioterapia postoperatoria immediata (radioterapia adiuvante, ART). Lo studio EORTC 22911, con un campione bersaglio di 1.005 pazienti, rispetto la radioterapia postoperatoria immediata ( 60 Gy) con la radioterapia ritardata fino recidiva locale ( 70 Gy ) nei pazienti classificati come aventi pT3 pN0 con il rischio
di fattori R1 e pT2R1 dopo RP retropubica. La radioterapia postoperatoria immediata ha dimostrato di essere ben tollerata. Tossicità di grado 4 non è stata osservata. Il tasso di tossicità genitourinario grado 3 era 5,3 % , rispetto al 2,5 % nel gruppo di osservazione dopo 10 anni. Per i pazienti di età inferiore ai 70 anni, lo studio ha concluso che la radioterapia post-operatoria immediata dopo l'intervento ha migliorato significativamente i PFS biologiche 10 anni : 60,6 % vs 41,1 % . Una differenza osservata nei tassi di progressione clinica per l'intera coorte che ha favorito ART, dopo 5 anni non è stata sostenuta dopo 10 anni, anche se il controllo locoregionale è stato migliore nel lungo periodo di follow -up dopo irradiazione immediata ( hazard ratio , HR = 0.45 , p < 0,0001 ). Tuttavia, i pazienti arte con pT2 -3 R1 hanno anche mostrato un miglioramento PFS clinici dopo 10 anni ( HR = 0.69 , P = 0.008 ). La sopravvivenza globale non differiva significativamente tra i bracci di trattamento. Dopo la rivalutazione mediante una revisione patologica centrale, la più alta incidenza di ARTE è risultata essere sulla progressione biochimica ( HR fino a 0,3 ) osservata nei pazienti con margini positivi, ma vi era anche un effetto positivo del 10 % dopo 5 anni per i pT3 con margini negativi e altri fattori di rischio. I candidati più idonei per la radioterapia immediata possono essere quelli con  margini chirurgici positivi ed un punteggio di Gleason > 7. Le conclusioni della prova ARO 96-02 ( n = 385 ) sembrano sostenere quelle dello studio EORTC. Dopo un periodo di follow- up mediano di 54 mesi, il gruppo di radioterapia ha dimostrato un significativo miglioramento in PFS biochimica del 72 % contro 54 % , rispettivamente (p = 0,0015 ). I risultati aggiornati, con un follow- up di oltre 12 anni, del SWOG 8794 trial, che ha assegnato in modo casuale 425 pazienti pT3, ha dimostrato che la radioterapia adiuvante migliorata notevolmente la sopravvivenza libera da metastasi, con una sopravvivenza libera da metastasi a 10 anni del 71 % contro il 61 % ( prolungamento mediana di
1,8 anni , P = 0,016 ) e di un 10 - anno operativo del 74% rispetto al 66% ( mediana : 1,9 anni proroga , P = 0.023 ).
Così, per i pazienti classificati come pT3 pN0 con un alto rischio di fallimento locale dopo RP a causa di margini positivi ( più alto impatto ), capsula invasa e / o invasione delle vescicole seminali, che presentano un livello di PSA < 0,1 ng / mL, due opzioni possono essere offerte nel quadro del consenso informato: O la radioterapia adiuvante immediata ( ART) al letto chirurgico dopo il recupero della funzione urinaria o monitoraggio clinico e biologico seguita da radioterapia di salvataggio ( SRT ) prima del PSA superiore a 0,5 ng / mL.

Irradiazione esterna dopo prostatectomia radicale
ritardata ( salvataggio) postoperatorio

 

SRT costituisce una possibilità di cura per pazienti con PSA in aumento o persistente dopo RP. Oltre il 60 % dei pazienti trattati prima che il livello di PSA salga a più di 0,5 ng / mL, raggiungerà un inosservabile nuovo livello di PSA, fornendo così ai pazienti  una probabilità di circa l’ 80 % di essere progression free 5 anni più tardi. Un'analisi retrospettiva basata su 635 pazienti sottoposti a RP nel 1982-2004 ,
seguiti fino a dicembre del 2007, che hanno sperimentato recidiva biochimica e / o locale e non ha ricevuto alcun
trattamento ( n = 397 ) o la radioterapia di salvataggio da sola ( n = 160 ) entro 2 anni recidiva biochimica , ha dimostrato che SRT è stata associata con un triplice aumento della sopravvivenza PCA- specifica rispetto a coloro che non hanno ricevuto nessun trattamento di salvataggio (P < 0.001 ). Radioterapia di salvataggio è stato efficace anche in pazienti con rapido tempo di raddoppio del PSA. Finora, la dose ottimale SRT non è stata ben definita. Dovrebbe essere almeno 66 Gy. Tuttavia, i dati più recenti suggeriscono che elevate dosi totali possono raggiungere alti tassi di controllo biochimico a 3-5 anni. In una revisione sistematica, la dose livello di PSA e SRT pre- SRT sono state correlate con recidiva biochimica, mostrando che il risultato migliora del 2,6 % a 0,1 ng / mL PSA e del 2 % per Gy, suggerendo che una dose di trattamento superiore a 70 Gy deve essere somministrata al PSA più basso possibile.
Il ruolo di un ADT supplementare in combinazione con SRT rimane controverso. Il RTOG 9601 randomizzato, multicentrico di fase III di prova è stato progettato per confrontare la terapia antiandrogena ( bicalutamide
monoterapia 150 mg / dL ), SRT ( n = 387 ) con un placebo più sola SRT ( n = 383 ) in uomini con pT3 ( n = 518 ) /
pT2 R1 ( n = 252 ) cancro alla prostata N0 M0 , con un PSA elevato dopo l'intervento chirurgico. Il periodo di follow - up mediano di pazienti sopravvissuti era di 7,1 anni. L'aggiunta di 24 mesi di blocco periferico e androgeni durante e
dopo RT. migliorano significativamente progressione libera del PSA, al 57 % contro 40 % ( p < 0,0001 ) , e ha ridotto l'
incidenza di metastasi PCA ( 7,4 % vs 12,6 % , p < 0.04 ) , senza aggiungere in modo significativo alla tossicità delle radiazioni. Periodi più lunghi di follow -up sono necessari al fine di valutare la rilevanza del beneficio in OS e di fornire una analisi dei sottogruppi a rischio stratificato. Questi due approcci , insieme con l'efficacia della terapia ormonale neoadiuvante sono attualmente confrontati in tre studi clinici prospettici randomizzati: la radioterapia Medical Research Council ( MRC ) e deprivazione androgenica. In Combination dopo l'intervento locale ( RADICALI ), nel Regno Unito, il Trans- Tasman Oncology Group ( TROG ) radioterapia adiuvante Versus Salvage anticipata ( RAVES ) , e Groupe d' Etude des Tumeurs Uro - genitales ( GETUG ) 17 / 0702. Il ruolo della terapia ormonale a breve termine in combinazione con la radioterapia è valutato nella Organizzazione Europea per la Ricerca e la Cura del Cancro ( EORTC ) 22043 trial randomizzato. Decisioni sull'opportunità di procedere con RT adiuvante per PCa ad alto rischio - pT3 -4 pN0 M0 con PSA inosservabile - dopo prostatectomia radicale , o di rinviare RT come procedura di salvataggio precoce in caso di recidiva biochimica , rimane difficile. Nella pratica quotidiana, l'urologo deve spiegare al paziente prima prostatectomia radicale radioterapia adiuvante può essere somministrata se il paziente ha
fattori di rischio prognostici negativi. In definitiva, la decisione sull'opportunità, richiede un approccio multidisciplinare che tenga conto della tempistica ottimale della radioterapia, quando viene utilizzata.

Fonti scientifiche: linee guida EAU, traduzione a cura del Dott. Igino Intermite